http://hdl.handle.net/10451/44 Tue, 18 Jun 2013 06:32:49 GMT 2013-06-18T06:32:49Z http://hdl.handle.net/10451/2681 Title: Force degradation study in active pharmaceutical ingredient: evaluation of stability indicating methods Authors: Vinhas, Iva Margarida Carvalho Description: Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, Universidade Técnica de Lisboa, Instituto Superior Técnico, 2010 Fri, 01 Jan 2010 00:00:00 GMT http://hdl.handle.net/10451/2681 2010-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10451/2678 Title: Desenvolvimento não clínico de fármacos para utilização pediátrica: relevância de estudos pré-clínicos em animais jovens como modelos de desenvolvimento humano Authors: Duarte, Dinah Marçal Verdugo, 1967- Abstract: Muitos medicamentos são ainda actualmente utilizados em crianças sem terem sido suficientemente estudados nesta população. A utilização incorrecta dos medicamentos em pediatria, pode provocar riscos significativos, incluindo falta de eficácia e/ou efeitos adversos inesperados. O presente trabalho apresenta uma panorâmica das actuais iniciativas regulamentares relativas ao desenvolvimento de medicamentos em pediatria, bem como as bases do conhecimento actual relativo à farmacologia pediátrica, especialmente os parâmetros farmacocinéticos que poderão influenciar a biodisponibilidade pediátrica. Apresenta ainda os aspectos mais relevantes relativos aos estudos de avaliação não clínica da segurança, com vista à utilização dos ensaios não clínicos em animais jovens, como modelo para avaliação do risco em pediatria. O principal objectivo deste trabalho foi a revisão crítica da literatura científica existente sobre o uso e utilidade de animais jovens no processo de avaliação da segurança de medicamentos pediátricos. Os sistemas orgânicos com um significativo desenvolvimento pós-natal têm um maior risco de apresentar toxicidade farmacológica. Assim, a exposição durante os “intervalos críticos” e sensíveis do desenvolvimento, deverá merecer uma atenção especial e ser integrada na avaliação do risco em medicamentos para crianças. Como os animais jovens apresentam normalmente características de desenvolvimento idênticas às da população pediátrica, poderão ser considerados modelos adequados para a avaliação do efeito farmacológico nesta população. Foi desenvolvido um estudo descritivo, com carácter retrospectivo, com a finalidade de caracterizar os medicamentos aprovados pelo procedimento centralizado de autorização de introdução no mercado, relativamente à sua informação em pediatria. A metodologia utilizada recorre à sistematização e avaliação da informação regulamentar (Resumo das características do medicamento e Relatório público europeu de avaliação) relativa aos estudos de segurança em animais jovens, como forma de prever efeitos em Pediatria. No total de 226 medicamentos aprovados, verificou-se que 72 (31,9%) possuem “Informação pediátrica”: 40 (17,7%) são especificamente indicados em pediatria e 32 (14,2%) poderão ser potencialmente utilizados em pediatria. A maioria destes medicamentos (57,6%) encontram-se indicados em idades superiores a 2 anos, incluindo os escalões etários das crianças e adolescentes. A área terapêutica com maior número de medicamentos com informação pediátrica (32/72, 44,4%) e a referente aos Anti-infecciosos. Foram identificados 22 medicamentos (9,7% do total) com ensaios não clínicos em animais jovens, incluídos no seu desenvolvimento pré-clínico: 11 (50%) com indicação terapêutica em pediatria, 4 (18,2%) com posologia pediátrica e potencial utilização em pediatria e 7 (31,8%) contra-indicados na população pediátrica. A maioria destes medicamentos são anti-retrovirais, aprovados em idades superiores a 2 anos. A maior parte destes ensaios avaliam a toxicidade ou toxicocinética, sendo o rato a espécie mais prevalente. Os resultados mostram que a informação pediátrica nos medicamentos aprovados pelo procedimento centralizado e insuficiente em relação as necessidades em pediatria. Os resultados dos ensaios não clínicos em animais jovens parecem revelar-se úteis, especialmente na previsão de efeitos adversos e/ou tóxicos, na população pediátrica. O impacto destes ensaios na decisão da indicação terapêutica em pediatria não pode ser estabelecido através da análise dos resultados apresentados, mas existem algumas situações que comprovam a sua utilidade. A necessidade de iniciar estes ensaios em medicamentos pediátricos, devera assim ser avaliada caso a caso. Desta forma, concluímos que os ensaios não clínicos em animais jovens devem ser considerados quando os resultados de segurança clínica e os resultados de ensaios não clínicos se revelarem insuficientes para a avaliação da segurança, numa determinada sub-população pediátrica.; Many medicinal products are currently used in children without proper studies on this population. The incorrect use of medicines in children can be the cause of significant risks, including a lack of efficacy and/or unexpected adverse effects. This essay presents an overview of the on-going regulating initiatives in relation to the development of medicinal products in paediatrics, as well as the grounds of the current knowledge regarding paediatric pharmacology, especially the pharmacokinetic parameters that may influence the paediatric bioavailability. It also presents the main aspects regarding the non clinical safety testing and the utilization of juvenile animal testing as a model for the evaluation of the risk for children. This work’s main objective was the critical revision of the existing scientific literature regarding the use and utility of juvenile animals in the process of evaluating the safety of paediatric medicinal products. The organic systems possessing a considerable post-natal development have a major risk of pharmacologic toxicity. Therefore, the exposure during the sensitive and “critical windows” of development, should have special attention and be included in the risk evaluation of paediatric medicinal products. Since juvenile animals normally present developmental characteristics identical to the paediatric population, they could therefore be considered as adequate models in the evaluation of the pharmacological effect in this population. A descriptive, retrospective study for the characterization of medicinal products approved by the centralised procedure of marketing authorization, regarding the information in the paediatric population was performed. The methodological approach used the systematic evaluation of the official information (Summary of product characteristics and European public assessment report) regarding the safety testing in juvenile animals, as a way to predict the effects in paediatrics. In a total of 226 approved medicinal products, 72 (31,9%) had “Paediatric information”: 40 (17,7%) were specifically indicated for children and 32 (14,2%) could potentially be used in children. The majority of this medicinal products (57,6%) were indicated for ages older then 2 years, including children and adolescents. The therapeutic area with more medicinal products with paediatric information (32/72, 44,4%) is the one concerning anti-infective agents. 22 medicinal products (9,7% of total) were identified with juvenile animals testing included in their preclinical development : 11 (50%) with paediatric indication, 4 (18,2%) with paediatric posology and potential use in children and 7 (31,8%) contraindicated for paediatric population. The majority of these medicines are anti-retroviral, approved in ages older then 2 years. Most of these tests evaluate the toxicity and toxicokinetics, with the rat being the prevalent species. The results reveal that the paediatric information in medicinal products approved by the centralised procedure is insufficient, regarding paediatric needs. The results regarding juvenile animal safety testing are apparently useful, especially in predicting adverse and/or toxic events in the paediatric population. The impact of these testing in the decision of paediatric indications could not be established through the present results, but there are some situations that prove their utility. The need to perform these tests in paediatric medicinal products should be assessed in a case by case basis. It can be therefore concluded that the juvenile animal safety testing should be considered when the clinical and preclinical safety results prove to be insufficient in the safety evaluation, for a paediatric sub-population. Description: Tese de mestrado, Regulação e Avaliação de Medicamentos e Produtos de Saúde, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2007 Mon, 01 Jan 2007 00:00:00 GMT http://hdl.handle.net/10451/2678 2007-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10451/2659 Title: Desenvolvimento galénico de uma emulsão fluida com um corticosteróide para aplicação tópica Authors: Carneiro, Rita Tavares de Almeida Abstract: A pele é o maior órgão do corpo humano, representando cerca de 10% da massa corporal total. Trata-se de um órgão de protecção por excelência que actua como barreira. Em certos casos, a pele pode encontrar-se alterada sendo a dermatite um exemplo típico dessa alteração, caracterizando-se por um estado inflamatório da pele que pode envolver a epiderme, a derme, ou ambas as camadas. A aplicação tópica de fármacos tem por objectivo a acção local, com exclusão dos efeitos sistémicos causados por penetração profunda, uma vez que a absorção através da pele é fraca para a maioria dos compostos. As lesões inflamatórias mencionadas revelam melhorias significativas após a aplicação tópica de corticosteróides. Actualmente, existem no mercado diversas formas farmacêuticas de aplicação tópica contendo corticosteróides como cremes, pomadas, espumas e loções destinados ao alívio das manifestações inflamatórias e pruriginosas das dermatites. No entanto, apenas as loções podem ser aplicadas em grandes extensões corporais, sendo a sua utilização incómoda, devido à evaporação do solvente (misturas de água e álcoois). Esta tese teve por objectivo inovador o desenvolvimento de uma emulsão fluida contendo um corticosteróide incorporado para o tratamento da dermatite. Esta formulação foi desenvolvida na tentativa de ultrapassar as desvantagens das loções aquando da sua aplicação em grandes extensões corporais e especialmente em crianças. Uma vez que os corticosteróides são fármacos com diferentes graus de potência e aos quais estão associados inúmeros efeitos adversos, neste trabalho, optou-se pela escolha de um corticosteroide de fraca potência bastante utilizado e largamente estudado, a hidrocortisona. Para além do fármaco pretendia-se, também, incluir na formulação componentes de origem lipídica, semelhantes aos componentes naturais da pele, e que se encontram deficitários nas patologias descritas. No desenvolvimento galénico da emulsão seguiram-se as orientações descritas na norma ICH Pharmaceutical Development Q8 bem como os princípios e directrizes das Boas Práticas de Fabrico. Obtiveram-se duas formulações finais com as características pretendidas. Foi elaborado um protocolo de estabilidade, de acordo com as normas da EMEA Guideline on stability testing: stability testing of existing active substances and related finished products; CPMP/QWP/122/02 (EMEA 2007), foram analisadas, em tempos pré determinados, todas as características da formulação passíveis de sofrer alteração ao longo do tempo e de influenciar a qualidade, eficácia e segurança do produto. Este protocolo constou de estudos de estabilidade em tempo real e em condições de estabilidade acelerada (40 ± 2ºC de temperatura e 75 ± 5% de humidade relativa). Pelos resultados obtidos verificou-se que as formulações se apresentam estáveis do ponto de vista físico-químico e microbiológico. Este estudo teve uma duração de 6 meses. Foram também efectuados estudos de permeação cutânea com recurso a células verticais de difusão de Franz, com membranas de origem sintética (silicone) e biológica (pele), tendo-se verificado que a quantidade de hidrocortisona permeada foi inferior a 5%.; The skin, the largest organ in the human body, represents ca. 10% of the total body mass. Due to its morphological characteristics, the skin acts as a barrier to the influx or efflux of chemicals, thereby exerting its body protection function. Dermatitis is an inflammatory condition of the skin involving either the epidermis or the dermis or both. Topical application of medicinal products is intended to elicit a local action, with the exclusion of systemic side effects caused by deep penetration, since skin absorption is not a major process for most of the compounds. This is the case of corticosteroids, whose topical application significantly improves inflammatory lesions. Different corticosteroid containing dosage forms are currently on the market, such as creams, ointments, foams and lotions intended to relieve the inflammatory and pruriginous manifestations of dermatitis. Of those, only lotions can be applied on a large body surface, but at the cost of some discomfort due to solvent (water, alcohol) evaporation. The innovative objective of this thesis is the development of a fluid emulsion containing a corticosteroid for the treatment of the atopic dermatitis conditions as an attempt to overcome the disadvantages associated with the application of lotions to a large skin surface and especially in children. Hydrocortisone was the corticosteroid selected because of its wide use as a low potency well studied corticosteroid. In addition to the active substance, the formulation includes lipid components similar to the natural skin components which are lacking in certain skin conditions such as dermatitis. For the development pharmaceutics of the emulsion, the ICH guideline on “Pharmaceutical development Q8” as well as the Good Manufacturing Practice Guideline was followed. Two final formulations with the intended characteristics were obtained. A stability protocol was established in accordance with the EMEA “Guideline on Stability Testing: Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products” CPMP/QWP/122/02 (EMEA 2007). The time course of all the physical, chemical, pharmaceutical and microbiological characteristics affecting the quality, efficacy and safety of the medicinal product has been determined under real time and accelerated conditions (40 ± 2ºC and 75 ± 5% RH). Results show the formulations to be stable for 6 months. In vitro dermal permeation for the final formulation has been studied in vertical Franz diffusion cells, using either a synthetic membrane or human skin. The amount of permeated hydrocortisone was less than 5%. Description: Tese de mestrado, Farmacotecnia Avançada, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2009 Thu, 01 Jan 2009 00:00:00 GMT http://hdl.handle.net/10451/2659 2009-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10451/2658 Title: Análise quantitativa de metais contaminantes em adoçantes comercializados em Portugal Authors: Henriques, Marco António Tomé Abstract: Os aditivos alimentares são substâncias que se adicionam intencionalmente aos alimentos com o propósito de desempenharem determinadas funções tecnológicas, tais como, proteger de oxidações, dificultar o desenvolvimento de microrganismos, enriquecer em nutrientes, manter, modificar ou melhorar a aparência e o sabor. Um exemplo de aditivos e sobre o qual este trabalho se vai reflectir são os edulcorantes que são usados para conferir sabor doce aos alimentos. Esta família de aditivos compreende os que são adicionados aos alimentos em substituição do açúcar, e os que são comercializados como edulcorantes de mesa. Em geral, estes aditivos ao contrário da sacarose não são degradados pelos microrganismos causadores de cáries e placa bacteriana, e têm um baixo índice glicémico, podendo ser consumidos pelos doentes diabéticos. Existem dois tipos de edulcorantes, os polióis ou nutritivos e os edulcorantes intensos ou não nutritivos, que se distinguem fundamentalmente pelo poder adoçante. Os polióis como o maltitol, xilitol ou isomaltitol têm um poder adoçante menor que a sacarose e um valor calórico próximo da sacarose. Os edulcorantes intensos têm poder adoçante muito superior ao da sacarose, designadamente o aspartame ou a sacarina e são aproximadamente 200 vezes ou 300-500 vezes respectivamente, mais doces que a sacarose. É possível que espécies metálicas façam parte da constituição dos edulcorantes seja qual for a sua origem (naturais ou artificiais), pois alguns são extraídos de plantas e além disso, o processamento industrial a que estão sujeitos, pode contaminar o produto final devido a fontes inerentes ao processamento. Alguns processos de síntese empregam reagentes inorgânicos e além disso, as partes dos equipamentos que entram em contacto com o produto são, geralmente de aço inoxidável e, dependendo das propriedades do produto, como composição e pH, pode ocorrer migração de elementos como As, Cd, Al, Fe, Se, Pb e Ni do aço para o edulcorante. Os metais são constituintes naturais da crosta terrestre, estando amplamente espalhados na natureza. Alguns metais, são tóxicos em determinadas concentrações e têm tendência a acumular-se nos organismos vivos ao longo do tempo, constituindo um risco para a saúde humana. A principal via de exposição humana aos metais, é através da alimentação devido ao consumo de vegetais, frutos, peixe ou marisco contaminados a partir do solo ou da água. Os efeitos tóxicos dos metais estão amplamente estudados e dependendo do metal assim os efeitos observados que podem ir desde dificuldades no crescimento e desenvolvimento, cancro, danos no sistema nervoso, entre outros, sendo as crianças particularmente sensíveis. Embora os adoçantes não sejam consumidos como alimentos, isto é como fonte de nutrientes, o seu uso contínuo na dieta alimentar pode contribuir para a acumulação de metais no organismo se estes estiverem presentes nos adoçantes. Sendo Portugal um país pertencente à União Europeia é de todo o interesse que seja feita a análise da presença de metais neste tipo de aditivo para ir de encontro com a Directiva 2008/60/CE da Comissão que estabelece para os países membros os critérios de pureza específicos dos edulcorantes. As amostras de adoçantes em estudo, foram adquiridas no mercado português e são representativas dos tipos de edulcorantes que existem em Portugal. Foram desenvolvidas duas metodologias para a determinação de metais em concentrações vestigiais em função das características dos mesmos. Assim utilizou-se espectrofotómetria com atomização electrotérmica para a determinação de chumbo, cádmio, níquel e alumínio e espectrofotómetria de absorção atómica com gerador de hidretos para o arsénio e selénio. O uso destas duas técnicas deve-se às diferentes propriedades físicas dos elementos em questão nomeadamente o arsénio e o selénio por serem compostos mais voláteis. Os métodos foram validados de acordo com as recomendações da Relacre. Nestas condições, obteve-se linearidade na gama de concentrações estudadas, calcularam-se os valores dos limites de detecção e de quantificação, os coeficientes de variação para a repetibilidade e precisão intermédia que apresentam valores inferiores a 5% e os ensaios de recuperação revelam valores próximos de 100% para os metais chumbo, cádmio, níquel e alumínio. Os valores obtidos para os metais encontram-se abaixo dos valores estabelecidos pela Directiva 2008/60/CE de 17 de Junho. Para proceder a esta determinação foi necessário fazer o estudo das condições de trabalho, desde a preparação da amostra (digestão ácida mais eficiente) e dos parâmetros instrumentais, como programas de temperatura no caso do uso de atomização electrotérmica e optimização de tempos de reacção no caso de se usar gerador de hidretos.; Food additives are substances added to food in order to perform certain technological functions, such as the protection against oxidation, hindering the development of microorganisms, rich in nutrients, maintain, modify or improve the appearance and flavor. Examples of additives, which will be considered in this project, are the sweeteners that are used to add a sweet flavor to food. This family includes additives that are added to foods to replace sugar, and those that are commercialized as table-top sweeteners. In general, this additive, unlike sucrose, is not degraded by microorganisms that cause cavities and dental plaque. These additives have a low glycemic index and can be consumed by diabetic patients. There are two types of sweeteners, polyols or nutritious sweeteners and intense non-nutritive sweeteners, which are fundamentally distinguished by their greater sweetness. Polyols such as maltitol, xylitol or isomalt have less sweetness compared to sucrose and a caloric value close to that of sucrose. The intense sweeteners have greater sweetness than sucrose, including aspartame or saccharin, and are approximately 300-500 times or 200 times respectively, sweeter than sucrose. There is a possibility that sweeteners contain metallic species, independent of their origin (natural or artificial), which may occur from plant extraction and/or from the contamination of the final product from sources present in industrial processes. Some industrial processes employ reactive inorganic reagents and the contact between the final product and equipment parts, like stainless steel, may result in the migration of some elements present in steel, such as As, Cd , Al, Fe, Se, Pb and Ni, to the sweetener as a consequence of product properties such as composition and pH. Metals are natural constituents of the earth’s crust and are widely spread in nature. Some metals are toxic at certain concentrations and tend to accumulate in living organisms over time, constituting a risk to human health. The main source of human exposure to metals is through food by the consumption of vegetables, fruit, fish or shellfish from contaminated soil or water. Toxic effects of metals are widely studied and depending on the metal, the observed effects range from difficulties in growth and development, cancer, nerve damage, among others, with children particularly vulnerable. Although sweeteners are not consumed as food, that is as a source of nutrients, their continued use in the human diet can contribute to the accumulation of metals in the body, if these are present in the sweetener. Since Portugal is a country belonging to the European Union, it is of interest that the presence of metals in this type of additive to be in accordance with the Commission Directive 2008/60/EC that a purity criteria concerning sweeteners be established between European Union members. Samples of sweeteners in the study were acquired in the Portuguese market and are representative of the types of sweeteners in Portugal. We developed two methods for the determination of the concentration of trace metals according to their characteristics. We used spectrophotometry with electrothermal atomization for the determination of lead, cadmium, nickel and aluminum and hydride generation atomic absorption spectrophotometry for arsenic and selenium. The use of these two techniques is due to the different physical properties of the elements in question, including arsenic and selenium compounds because they originate stable volatile hydrides in comparison to lead. The methods were validated according to the recommendations of Relacre. Accordingly, we obtained linearity in the range of specific concentrations, calculated the detection and quantification limits, the coefficients of variation for repeatability and intermediate precision that are lower than 5% and the recovery experiments are close to 100% for the metals of lead, cadmium, nickel and aluminum. The values obtained for the metals are below the values established by Directive 2008/60/EC of 17 June. For this determination, it was necessary to study the working conditions of sample preparation (acid digestion more efficient) and instrumental parameters, such as temperature programs for the use of electrothermal atomization and optimization of the reaction times in the case of the hydride generation. Description: Tese de mestrado, Controlo da Qualidade e Toxicologia dos Alimentos, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2010 Fri, 01 Jan 2010 00:00:00 GMT http://hdl.handle.net/10451/2658 2010-01-01T00:00:00Z