Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10451/10456
Título: Nephrotic syndrome in childhood: genotype-phenotype association studies and screening for novel mutations
Autor: Silveira, Catarina Sofia Urbano, 1987-
Orientador: Miltenberger-Miltenyi, Gabriel
Dionísio, Francisco, 1971-
Palavras-chave: Síndroma nefrótico
Mutações genéticas
Teses de mestrado - 2013
Data de Defesa: 2013
Resumo: Introdução: A síndrome nefrótica cortico-resistente ocorre em cerca de 20% das crianças com síndrome nefrótica e evolui para doença renal crónica estádio 5 em 30 a 40% dos casos. Mutações em vários genes que codificam proteínas estruturais da barreira de filtração glomerular têm sido associadas à patogénese desta doença. A caracterização genética destes casos é essencial para um diagnóstico exato, um tratamento adequado e para possibilitar o diagnóstico pré-natal de famílias em risco. Objetivos: Este projeto visa a caracterização genética de um grupo de doentes pediátricos com síndrome nefrótica cortico-resistente com o objetivo de identificar mutações já descritas ou novas mutações e fazendo eventuais associações genótipo-fenótipo. População e métodos: Os doentes foram clinicamente avaliados pelo departamento de Nefrologia Pediátrica do Hospital de Santa Maria. Foram então analisados 18 doentes com síndrome nefrótica cortico-resistente, não aparentados, 11 com esclerose segmentar e focal e 7 com síndrome nefrótica congénita. O estudo genético foi feito sequencialmente através da pesquisa de mutações nos genes NPHS1, NPHS2, WT1 e PLCE1 por PCR e sequenciação directa. A patogenicidade das mutações encontradas foi analisada utilizando oito programas diferentes de análise por simulação computacional. Resultados: Foram encontradas mutações em 11 doentes. Em 6 dos doentes foram detectadas mutações do gene NPHS1; em 4 dos casos foram identificadas mutações no gene NPHS2 e num dos casos foi identificada uma mutação no gene WT1. Cinco das mutações encontradas não foram descritas previamente. A maioria dos programas de análise por simulação computacional classificou como patogénicas as novas mutações encontradas. Conclusões: Estes resultados realçam a importância do teste genético em doentes pediátricos com síndrome nefrótica, permitindo um diagnóstico específico e influenciando as opções terapêuticas. As análises por simulação computacional, em relação à patogenicidade das mutações, permitem uma simples e fiável avaliação das novas variantes. Estes resultados podem contribuir para estudos de correlação genótipo-fenótipo.
Introduction: Most children with nephrotic syndrome (NS) are steroid–sensitive, however approximately 20% are steroid–resistant (SRNS) of which 30 to 40% develop end-stage renal disease. Inherited structural defects of the glomerular filtration barrier, caused by mutations in various genes, are responsible of a large proportion of these cases. Thus the genetic characterization is essential for the exact diagnosis, the adequate treatment and to provide prenatal diagnosis to families at risk. Objectives: The aim of this project was to genetically characterize a group of pediatric patients with SRNS in order to identify novel or already described mutations and investigate genotype-phenotype associations. Patients and methods: Patients were clinically characterized at the Department of Pediatric Nephrology at Hospital de Santa Maria. 18 unrelated patients with SRNS were analyzed, 11 with focal segmental sclerosis and 7 with congenital nephrotic syndrome. Genetic study was carried out stepwise in the NPHS1, NPHS2, WT1 and PLCE1 genes by PCR and direct sequencing. Mutations were analyzed for pathogenicity using eight different in silico programs. Results: Were detected mutations in 11 cases. Of these, 6 cases showed mutations in NPHS1 gene, 4 cases with mutations in NPHS2 gene and 1 case carried a mutation in WT1. No patients showed mutations in the PLCE1 gene. Five of the mutations are novel: 3 in NPHS1 and 2 in NPHS2. Novel mutations were predicted as pathogenic with most in silico programs. Conclusions: Our results emphasize the importance of genetic testing in pediatric patients with NS, enabling a specific diagnosis and influencing therapeutic options. The in silico programs allowed a simple and reliable evaluation of the novel variants. Thus they turned out to be useful tools in the daily diagnostics. Our results of 18 patients can contribute to studies of genotype-phenotype correlation in NS.
Descrição: Tese de mestrado [versão pública]. Biologia (Biologia Molecular e Genética). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2013
URI: http://hdl.handle.net/10451/10456
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