Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10451/11204
Título: Síntese e avaliação de derivados bis-alquilamina de quindolonas como protótipos de novos antimaláricos bifuncionais
Autor: Nogueira, Marisa Frias
Orientador: Paulo, Maria Alexandra da Silva
Ferreira, Dinora Maria da Silva Lopes
Palavras-chave: Malária
Resistência
Reversão da Resistência
Quimiosensibilização
Indolo[3,2-b]quinolinas
Quindolona
Compostos Bifuncionais
Teses de mestrado - 2011
Data de Defesa: 2011
Resumo: A malária é uma doença parasitária provocada por protozoários do género Plasmodium e é particularmente conhecida pela sua elevada morbilidade e mortalidade. Associada a esta situação, surge a resistência a todas as classes de antimaláricos, emergindo a necessidade de desenvolver novos fármacos. Mutações pontuais e a sobre-expressão do gene Pfmdr1, o gene que codifica para o transportador MDR no Plasmodium falciparum, são razões apontadas para o decréscimo da sensibilidade do parasita a vários antimaláricos, como à mefloquina, à lumefantrina, à halofantrina, à quinina, à artemisinina e, até certo ponto, também à cloroquina. Foi demonstrado que as 10-N-alquilamina acridonas possuem a capacidade de reverter a resistência à cloroquina em clones multi-resistentes de P. falciparum Dd2. Por outro lado, compostos estruturalmente semelhantes, como os derivados bisalquilamina de quindolonas evidenciaram elevada actividade antimalárica em clones resistentes à cloroquina de P. falciparum (W2). Sabendo que o uso de terapêutica combinada é recomendado no combate à malária resistente, pensou-se que a associação de agentes reversores da resistência ou quimiosensibilizadores a antimaláricos seria uma mais-valia neste cenário de resistência aos fármacos antimaláricos. Desta forma, sintetizaram-se derivados bis-alquilamina de quindolonas como antimaláricos e quimiosensibilizadores (compostos bifuncionais) de fármacos quinolínicos, como a cloroquina e a mefloquina, em clones multi-resistentes de P. falciparum Dd2. Verificou-se que o composto 77 (derivado 3,7-diclorado-N10-O11-bis-alquilamina de quindolona) possuía a actividade antimalárica mais elevada em clones de P. falciparum Dd2 (227 nM), bastante próxima da apresentada para a cloroquina (180 nM). Foi igualmente visível que a introdução de duas cadeias alquilamina no núcleo de quindolona aumentava a actividade antimalárica. Associada à introdução de cloros no núcleo de quindolona, verificou-se um aumento significativo da actividade antimalárica para os derivados N10-O11-bis-alquilamina de quindolona. Foi ainda testada a capacidade do composto 77 sensibilizar clones multi-resistentes de P. falciparum Dd2, à cloroquina e mefloquina. O composto demonstrou ser quimiosensibilizador do clone multi-resistente a ambos os fármacos, o que o torna bastante promissor como composto bifuncional.
Malaria is a parasite disease caused by protozoa of the gender Plasmodium and it is particularly known for its high morbidity and mortality. Currently, the resistance to antimalarials is generalized to all the classes of these drugs. Facing this situation, it is necessary to develop new drugs. Point mutations and overexpression of the Pfmdr1 gene, the gene that encodes for the MDR transporter in Plasmodium falciparum, are the reasons indicated as responsible for the decrease in the parasite’s sensitivity to various antimalarials such as the mefloquine, lumefantrine, halofantrine, quinine, artemisinin and to some extent, also to chloroquine. It have been shown that 10-N-alkylamine acridones have the ability to revert the resistance to the chloroquine in multi-resistant P. falciparum Dd2 strains. On the other hand, structurally similar compounds such as bis-alkylamine derivatives of quindolonas demonstrated high antimalarial activity against P. falciparum chloroquine-resistant W2 strains. Knowing that the use of combined therapy is recommended to combat resistant malaria, it was thought that the combination of reverse resistance agents or chemosensitizers to antimalarials would be an asset in this scenario of resistance to antimalarial drugs. We now purpose to synthesize bis-alkylamine quindolone derivatives as antimalarial drugs and quinoline chemosensitizers (bifunctional compounds), like chloroquine and mefloquine, against the multi-resistant P. falciparum Dd2 strains. It was found that the compound 77 (3,7-dichloro N10-O11-bis-alkylamine quindolone derivative) had the highest antimalarial activity to P. falciparum Dd2 strain (227 nM), very close to that displayed by chloroquine (180 nM). It was also noticeable that the introduction of two alkylamine chains in the core of quindolone increased the antimalarial activity. Associated with the introduction of chlorine at the core of quindolone, there was a significant increase in antimalarial activity for the N10-O11-bisalkylamine quindolone derivatives. It was also tested the ability of the compound 77 to sensitize P. falciparum Dd2 strains to chloroquine and mefloquine. The compound proved to be chemosensitizer of the resistant strain to both drugs, which makes it very promising as a bifunctional compound.
Descrição: Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2011
Peer review: yes
URI: http://hdl.handle.net/10451/11204
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