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Título: Análogos do neuropéptido Y marcados com 67Ga para imagiologia molecular dos recetores Y1 no cancro de mama
Autor: Rodrigues, Isabel Sofia Caldeira
Orientador: Fernandes, Célia Maria da Cruz, 1961-
Santos, Isabel Rego dos, 1948-
Palavras-chave: Cancro de mama
Imagiologia molecular
Radiofármacos específicos
NPY
Recetor Y1
Complexos de 67/68 Ga
Teses de mestrado - 2014
Data de Defesa: 2014
Resumo: O cancro de mama é a patologia do foro oncológico mais frequente na mulher ocidental, liderando a taxa de mortalidade devida a neoplasias malignas. Estudos recentes demonstraram que os recetores do Neuropéptido Y (NPY) se encontram sobreexpressos numa grande variedade de tumores, nomeadamente no cancro de mama. A elevada incidência do recetor Y1 (RY1) nos tumores da mama conduziu ao desenvolvimento de análogos do NPY quer para uso diagnóstico quer terapêutico. É neste âmbito que se insere o trabalho apresentado nesta tese, onde se descreve a síntese e avaliação biológica de novos análogos do NPY radiomarcados, que devem permanecer seletivos para o recetor Y1, explorando o seu potencial como radiofármacos para imagiologia molecular de cancro de mama. Neste contexto foram preparados e avaliados análogos do NPY, contendo na sua estrutura química o ligando DOTA para posterior marcação com 67/68Ga. Os radiopéptidos de 67Ga (67GaL1 – 67GaL3) foram obtidos com elevado rendimento e elevada pureza radioquímica (> 95%) a baixas concentrações de ligando. A sua avaliação in vitro mostrou que os radiopéptidos 67GaL1 e 67GaL3 são estáveis em condições fisiológicas (PBS pH = 7,4; temperatura de 37ºC) até às 48 horas de incubação. Além disso, os complexos são estáveis na presença de apotransferrina, uma proteína essencial ao transporte do Ferro e com capacidade de ligação ao Ga3+. Adicionalmente, os complexos não sofreram transquelatação relevante na presença de DTPA. Estudos de biodistribuição em ratinhos fêmea CD-1 saudáveis revelaram que os radiopéptidos em estudo (67GaL1 – 67GaL3) são rapidamente excretados por via urinária e não apresentam acumulação preferencial em nenhum órgão ou tecido, exceto nos órgãos relacionados com as vias de excreção. Foram efetuados estudos de internalização celular dos complexos 67GaL1 e 67GaL3 em células tumorais MCF-7 (células do cancro de mama humano que expressam o RY1) e B16F1. Apesar da boa captação celular observada em ambas as linhas celulares para o radiopéptido 67GaL3, observou-se uma baixa internalização celular, apontando para um mecanismo de fixação não mediado pelo recetor ou sugerindo um eventual comportamento antagonista, que deverá ser investigado.
Breast cancer is the most common oncologic disease in western woman, leading the mortality rate due to malignant neoplasms. Recent studies have shown that Neuropeptide Y receptors (NPY) are overexpressed in a variety of tumors, including breast cancer. The high incidence of Y1 receptor in breast tumors has led to the development of NPY analogs either for diagnostic or therapeutic use. These studies prompted us to design new radiolabeled NPY analogs, which should remain Y1-receptor selective, to exploit their potential as radiopharmaceuticals for breast cancer. In this context, were prepared and evaluated new DOTA-based NPY analogs for subsequent radiolabeling with 67/68Ga. The radiopeptides of 67Ga (67GaL1 – 67GaL3) were obtained in high radiochemical yield and purity (> 95%) at low ligand concentration. The in vitro studies showed that radiopeptides 67GaL1 and 67GaL3 are stable under physiological conditions (PBS pH = 7,4; 37 °C) for up to 48 hours of incubation. Moreover, the complexes are stable in the presence of physiological concentrations of apo-transferrin, which is a relevant protein in the transport of iron and has the capability to bind Ga3+. Additionally, the complexes do not undergo relevant transchelation in the presence of DTPA. Biodistribution studies in healthy CD-1 female mice revealed that radiopeptides (67GaL1 – 67GaL3) are rapidly excreted mainly by the urinary system and show no preferential accumulation to any organ or tissue, except in organs related to excretion pathways. Cellular internalization studies was assessed in suitable human cancer cell lines, such as MCF-7 (human breast cancer cells expressing Y1R) and B16F1. Despite the good cellular uptake observed in both cell lines for 67GaL3 only a low cellular internalization was found indicating a non-receptor mediated uptake or an antagonistic behavior, that should be further investigated.
Descrição: Tese de mestrado em Química Inorgânica Biomédica, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2014
URI: http://hdl.handle.net/10451/11398
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