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Título: Síntese de novos compostos híbridos com actividade antimalárica
Autor: Magalhães, Joana Rita Pinto de
Orientador: Lopes, Francisca
Palavras-chave: Teses de mestrado - 2013
Data de Defesa: 2013
Resumo: A organização mundial de saúde estima que a malária afecte mais de 225 milhões de pessoas, causando cerca de 700 mil mortes em cada ano. O desenvolvimento de resistência aos fármacos antimaláricos tem condicionado a terapêutica da patologia pelo que a organização mundial de saúde recomenda o uso de terapias baseadas na combinação da artemisinina (ACT). Assim, uma das abordagens mais recentes para desenvolver novos antimaláricos tem sido a síntese de compostos híbridos nos quais dois farmacóforos distintos são covalentemente ligados numa única entidade química. Existem já alguns relatos que evidenciam as vantagens de se combinarem farmacóforos com diferentes alvos numa única molécula, assim, neste trabalho começou-se por sintetizar híbridos baseados nos farmacóforos 1,2,4,5-tetraoxano e piridonimina. Apesar de terem sido desenvolvidas diferentes abordagens sintéticas, os rendimentos da síntese dos compostos híbridos foram baixos e necessitam de mais estudos. De seguida, virámos a nossa atenção para os híbridos baseados em tetraoxanos que continham o farmacofóro 8-aminoquinolina (8-AQ). Os compostos sem cadeia aminoalquílica revelaram-se pouco activos face aos seus correspondentes que continham a cadeia como a primaquina. O mesmo tipo de actividade foi observado para a fase sanguínea. Os estudos metabólicos dos híbridos baseados em tetraoxanos revelaram que aqueles que continham um grupo electroatractor no arilo na posição 5 do anel quinolínico eram metabolizados a uma taxa superior do que os correspondentes que continham apenas o grupo arilo. Estes resultados sugerem que é necessário um linker entre o grupo 8-AQ e o tetraoxano. Estudos posteriores são necessários para identificar o comprimento ideal do linker.
The latest World Health Organization (WHO) data suggest that 225 million people are at risk of malaria and about 700 thousand die every year. The emergence of drug resistance is a huge concern and thus WHO recommends artemisinin-based combination therapies (ACT) to treat malaria. In this way, one of the most recent approaches to develop new antimalarial agents is to synthesize hybrid compounds where two different pharmacophores are connected into a single chemical entity. Having in mind the reports that show the possible advantages in combining pharmacophores with different targets into a single molecule, the first goal of this thesis was to synthesize hybrids with 1,2,4,5-tetraoxane and 4-pyridonimine moieties. Different synthetic approaches were developed but in all cases the yields of the target hybrid compounds were low and precluded further studies. We then turned our attention to tetraoxane based hybrids containing 8-aminoquinoline (8-AQ) partner pharmacophores. Compounds lacking the amino alkyl chain were less active against the liver stage of malaria infection than their counterparts containing the side chain on with primaquine. The same activity trend was observed for the blood stage. The metabolic study of the tetraoxane based hybrids revealed that compounds with a electron withdrawing substituent at 5-aryl group of the quinoline ring were metabolized at higher rates than their 5-phenyl counterpart. These results suggest that a linker is required between the 8-AQ group and the tetraoxane. Further studies are required to ascertain the optimal linker´s length.
Descrição: Tese de mestrado, Quimíca Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2013
Peer review: yes
URI: http://hdl.handle.net/10451/11546
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