Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10451/11589
Título: Desenvolvimento de pró-fármacos de ácido pirazinóico activados por esterases de micobactérias
Autor: Almeida, Teresa Sofia Baptista de
Orientador: Constatino, Luís Filipe Vicente
Valente, Emília Alice dos Reis Torroaes
Palavras-chave: Tuberculose
Pirazinamida
Ácido pirazinóico
Pró-fármacos
Teses de mestrado - 2011
Data de Defesa: 2011
Resumo: A tuberculose continua a ser uma doença infecciosa que afecta milhões de pessoas em todo o mundo. Todos os anos são relatados 10 milhões de novos casos de tuberculose. O agente infeccioso que causa a tuberculose, Mycobacterium tuberculosis, tem desenvolvido resistências aos fármacos actualmente disponíveis para o tratamento da tuberculose. A pirazinamida (1) é um desses fármacos, sendo na realidade um pró-fármaco do ácido pirazinóico (2). É transformada na sua forma activa pela pirazinamidase, enzima micobacteriana, codificada pelo gene pncA. A resistência à pirazinamida está geralmente associada a mutações neste gene. A síntese de ésteres do ácido pirazinóico (3) como pró-fármacos alternativos à pirazinamida pretende responder ao problema apresentado pela resistência à pirazinamida. Os ésteres sintetizados diferem não só no comprimento da cadeia lateral como nas ramificações ao longo da cadeia. Esta diferença deve-se ao facto de ser necessário que estes derivados do ácido pirazinóico sejam resistentes à hidrólise pelas esterases humanas (principalmente do plasma e fígado) para que cheguem intactos à micobactéria, sendo rapidamente hidrolisados pelas esterases micobacterianas. A avaliação da estabilidade dos pró-fármacos é, por isso, fundamental. De um modo geral, os ésteres sintetizados demonstraram ser estáveis em plasma. Relativamente aos estudos de actividade in vitro, todos os derivados sintetizados demonstraram actividade contra três espécies de micobactéria (M. smegmatis, M. Bovis BCG e M. tuberculosis H37Ra).
Tuberculosis still remains as one of the most threatening diseases spread around the world with 10 million new cases every year. Mycobacterium tuberculosis, the causative agent of tuberculosis, is the leading bacterial cause of infectious disease mortality. The development of M. tuberculosis strains resistant to all front-line antitubercular drugs has prompted worldwide efforts to develop new antibiotics to treat this pathogen. Pyrazinamide (1), a first line drug in tuberculosis chemotherapy, is itself a prodrug. Mycobacterial pyrazinamidase converts pyrazinamide to pyrazinoic acid (2), the active metabolite. Although pyrazinamidase is codified by pncA gene, its mutations lead to enzyme inactivation, and pyrazinamide resistance. In order to overcome this problem other pyrazinoic acid derivatives (3), specifically esters, have been synthesized. These ester prodrugs with different branched and linear alkyl chains will be converted into the main drug by different mycobacterial esterases. In order to be effective in vivo, these compounds must be resistant to hydrolysis by the human enzymes – (eg. plasma and liver esterases) - but should be readily hydrolyzed by the mycobacterial enzymes at the site of action. So far, stability studies in plasma showed positive results. The synthesized prodrugs presented antimycobacterial activity against different mycobacteria (M. smegmatis, M bovis BCG and M. tuberculosis H37Ra).
Descrição: Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2011
Peer review: yes
URI: http://hdl.handle.net/10451/11589
Aparece nas colecções:FF - Dissertações de Mestrado

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