Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10451/15291
Título: Desenvolvimento de metodologias para síntese de fármacos metálicos e não-metálicos
Autor: Rocha, Ângelo Miguel Rodrigues
Orientador: Afonso, Carlos A. M.
Lourenço, Nuno Miguel Torres
Palavras-chave: Resolução cinética enzimática
Lipase
Líquidos iónicos
Colina
Monoésteres de ácidos dicarboxílicos
Dirródio(II)
Betaínas
Troca de ligandos
Fármacos metálicos
Catálise homogénea
Teses de mestrado - 2013
Data de Defesa: 2013
Resumo: No decorrer desta tese abordaram-se dois temas distintos, sendo ambos relevantes no contexto da indústria farmacêutica. O primeiro tópico de investigação, resolução enzimática cinética de álcoois secundários, resulta da necessidade cada vez maior de compostos quirais opticamente puros. Das várias metodologias existentes, a resolução enzimática cinética é uma estratégia comum na Indústria para a preparação de enantiómeros puros. No sentido de resolver algumas limitações intrínsecas, tem-se procurado a sua conjugação com líquidos iónicos, contudo, nos últimos anos têm surgido inúmeras questões em torno da toxicidade e biodegradabilidade da maioria destes compostos. Com tal em mente, neste trabalho procurou-se sintetizar novos líquidos iónicos baseados em materiais benignos e estudar a sua aplicação em protocolos de resolução por transesterificação ou hidrólise. Os líquidos iónicos assentam no catião biocompatível colina e em monoésteres de ácidos dicarboxílicos como contra-ião. No caso da resolução por transesterificação, usaram-se monoésteres metílicos ou etílicos de ácido succínico, glutárico ou adípico. Estes compostos foram testados como agentes acilantes iónicos na transesterificação enantiosselectiva, catalisada pela CALB, de (±)-1-feniletanol. Infelizmente, não se observou reacção significativa em nenhum dos líquidos iónicos. A presença de grupos carregados e a proximidade destes à função éster aparentam ser as principais causas para a inexistência de reacção. Sintetizou-se ainda um quarto agente acilante iónico do mesmo género mas baseado num monoéster de ácido de cadeia longa (ácido dodecanodióico), para estudo futuro. No caso da resolução por hidrólise, prepararam-se dois líquidos iónicos com a mesma estrutura geral mas esterificados com um álcool secundário ((±)-1-feniletanol). Apesar da elevada solubilidade destes sais de colina em água, a sua aplicação em processos de resolução cinética por hidrólise catalisada pela CALB não teve sucesso. Observou-se uma reorganização dos grupos ionizados das moléculas em solução que dificulta a separação dos produtos e dos materiais de partida. O segundo tópico de investigação teve como objectivo a preparação de complexos de ródio catiónicos. Este género de compostos é importante para o desenvolvimento quer de novos fármacos metálicos quer de metodologias de catálise homogénea em água, que permitam a fácil reutilização dos (dispendiosos) catalisadores. Após a síntese de várias betaínas com cadeias entre 3 e 11 carbonos, estas foram introduzidas nos complexos metálicos por troca de ligandos a partir de cis-Rh2(OAc)2(OCOCF3)2. A purificação dos complexos iónicos por cromatografia de fase normal ou de fase reversa revelou-se infrutífera, pelo que se decidiu estudar a actividade biológica da mistura antes de se investir mais tempo e recursos na sua purificação. Infelizmente os ensaios com linhas celulares tumorais não foram concluídos a tempo da apresentação desta tese. Estudou-se também a estabilidade enzimática em soluções aquosas de monoésteres de colina de ácidos dicarboxílicos, em particular do cloreto de hidrogenoglutarilcolina. Os vários tipos de enzimas examinadas (lipases, esterases e proteases) demonstraram ser pouco eficientes na catálise da reacção de hidrólise do monoéster. Em virtude das acrescidas necessidades metabólicas de colina dos tecidos tumorais, estes compostos poderão vir a ser utilizados como ligandos com o objectivo de conferir algum grau de selectividade aos complexos de dirródio(II).
Two very different subjects of interest were studied in the course of this thesis, both extremely significant for the pharmaceutical industry. The first topic of research, enzymatic kinetic resolution of secondary alcohols, comes from the ever-growing demand for optically pure chiral compounds. Of the many methods available to Industry for preparation of pure enantiomers, enzymatic kinetic resolution is one of the more common ones. In order to solve some major drawbacks, its use with ionic liquids is na important area of research. However many questions have been raised recently about the toxicity and biodegradability of most of these compounds. Having this in mind, in this work we synthesized novel ionic liquids based on benign materials and studied their application in resolution methodologies by transesterification or by hydrolysis. These compounds were built from choline, a biocompatible cation, with dicarboxylic acids monoesters as counter-ions. In the transesterification procedure, methyl or ethyl monoesters of succinic, glutaric or adipic acid were used. The synthesized ionic liquids were applied as ionic acylating agents in the CALB catalyzed enantioselective transesterification of (±)-1-phenylethanol. Unfortunately, no noteworthy reaction was observed. We believe that the main reasons behind these results are the charged groups and their proximity to the ester function. A fourth ionic acylating agent, with a long chain (dodecanedioic acid) was synthesized, for future study. As for the hydrolysis procedure, two ionic liquids with the same general structure but esterified instead to a secondary alcohol ((±)-1-phenylethanol) were prepared. Despite its high solubility in water, their CALB catalyzed resolution by hydrolysis was not successful. A reorganization of the ionized groups of the molecules in solution did not allow a clean separation between the products and the starting material. The second topic of research involved the preparation of cationic dirhodium(II) complexes. This kind of compounds is important for the development not only of novel metallopharmaceuticals but also of novel methods in homogeneous catalysis which allow an easy recycling of these (expensive) catalysts. The preparation of the novel complexes started with the synthesis of several betaines with chain lengths between 3 and 11 carbon atoms. These betaines were then introduced in the complexes by an ligand exchange protocol from cis- Rh2(OAc)2(OCOCF3)2. Since the purification of the ionic complexes by normal or reverse phase chromatography was not successful, the biological activity of the unpurified complexes was accessed prior to further purification endeavors. Unfortunately, the biological studies with cancer cell lines were not completed before the presentation of this thesis. The enzymatic stability in aqueous media of dicarboxylic acids choline monoesters, namely hidrogenglutarylcholine chloride, was also studied. All the enzymes studied (lipases, esterases and proteases) revealed to be poor catalysts for the monoester hydrolysis. Due to the increased intake of choline by cancer cells, this type of compounds could be useful a ligand in order to bestow some degree of selectivity to its dirhodium complexes.
Descrição: Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2013
URI: http://hdl.handle.net/10451/15291
Designação: Mestrado em Química Farmacêutica e Terapêutica
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