Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10451/15656
Título: Pesquisa de módulos de genes associados à invasividade de Streptococcus pneumoniae usando semelhanças semânticas
Autor: Malaquias, João José dos Reis
Orientador: Pinto, Francisco Rodrigues
Palavras-chave: Bioquímica médica
Teses de mestrado - 2014
Data de Defesa: 2014
Resumo: O Streptococcus pneumoniae, ou pneumococcus, e uma bactéria causadora de doenças em humanos, tais como pneumonia, meningite bacteriana e otite, entre outras. Apresenta uma elevada taxa de mortalidade em certas faixas etárias e regiões do mundo. Desde a década de 70 do séc. XX que têm sido desenvolvidas vacinas que conseguiram diminuir a taxa de infecção pelo pneumococcus. No entanto, além da progressiva resistência adquirida aos antibióticos e a vacinação, observou-se que a divisão dos serotipos em classes de estirpes causadoras de doença ou simplesmente colonizadoras não e estática. Algumas estirpes que causam doença num hospedeiro não causam noutro e vice-versa, além de clones com o mesmo serotipo apresentarem diferentes padrões de invasividade. Uma compreensão aprofundada dos mecanismos de invasividade do pneumococcus poderá fornecer novas vias para o combate as doenças provocadas por este microorganismo. A capacidade do pneumococcus de causar doença e heterogénea entre as várias estirpes que fazem parte da espécie. Especificamente, o conteúdo génico inter-estirpes varia, sendo o reservatório do pan-genoma do pneumococcus não só as varias estirpes, como ate outras espécies de Streptococcus, estando bem documentada a transferência horizontal de genes (HGT). Devido a esta heterogeneidade, é possível observar co-presenças de genes específicos e a invasividade e deduzir potenciais associações “genes → doença”. Este trabalho está inserido num projeto que usa uma abordagem da biologia de sistemas, ao recorrer a construção de relações semânticas entre processos biológicos de genes de S. pneumoniae, com o objectivo de identificar módulos de genes funcionalmente coerentes associados a virulência. Se a função de um gene tem impacto na virulência do microrganismo, então os genes envolvidos em processos biológicos vizinhos em termos semânticos poderão ter uma influencia similar, mesmo que indireta, ao afetar a atividade desse gene. A busca de módulos de genes e mais poderosa do que a identificação de associações de genes individuais com a virulência. A associação cumulativa do modulo pode ser significativa mesmo quando nenhum dos genes constituintes apresenta uma associação suficientemente forte per se. A partir da lista de genes dos genomas de três estirpes de referencia (G54, R6 e Tigr4), foi medida a semelhança semântica entre cada par possível de genes, usando para isso as anotações de processo biológico de acordo com a Gene Ontology (GO), um vocabulário controlado de termos usados para anotação de genes. Estas semelhanças foram então usadas para, computacionalmente, construir módulos de genes, que Não são mais que conjuntos de genes com uma semelhança media elevada entre si. Usando dados de hibridação genómica comparativa por microarray (aCGH) referentes a 72 estirpes de pneumococcus, a contagem de presenças de genes de cada módulo em estirpes consideradas invasivas foi comparada com a mesma contagem em estirpes consideradas colonizadoras. Aqueles módulos em que as estirpes consideradas invasivas tinham maior presença em relação as colonizadoras foram considerados associados a invasividade, sendo depois analisados os resultados, quanto a sua função biológica. Estes revelaram funções relacionadas com a síntese e a degradação proteicas, metabolismo e transporte de carbohidratos, e em menor magnitude módulos associados ao processamento da capsula e a mecanismos relacionados com a expressão genica. Acreditamos que este método permite tirar partido das ontologias e das propriedades destas que permitem medir semelhanças semânticas, aplicando-as neste caso na descoberta de potenciais alvos terapêuticos.
Streptococcus pneumoniae, or pneumococcus, is a bacteria causing human disease, such as pneumonia, bacterial meningitis and otitis media, among others. It has a high rate of mortality in certain age groups and regions. Since the late 70th of XX century vaccines able to decrease the rate of pneumococcal infection have been developed. However, besides the progressive acquired resistance to antibiotics and vaccination, it was observed that the division of serotypes in classes causing disease or colonizing is not static. Some strains that cause disease in a host don't cause in another and vice versa, and clones with the same serotype have different patterns of gene expression. A thorough understanding of the mechanisms of invasiveness of the pneumococcus may provide new avenues for combating diseases caused by this organism. The ability of the pneumococcus to cause disease is heterogeneous among the different strains belonging to the species. Specifically, the inter-strain gene content varies, being the reservoir of the pan-genome of pneumococcus not only the various strains, but also other Streptococcus species, being well documented horizontal gene transfer (HGT). Because of this heterogeneity, it is possible to observe the co-presence of the expression of specific genes and deduced invasiveness and potential "disease gene expression →" associations. This work is inserted in a project using a systems biology approach, by using the construction of semantic relationships between biological processes of genes from S. pneumoniae in order to identify modules of functional coherent genes associated with virulence. If the function of a gene has an impact on virulence of the microorganism, so the semantically neighboring genes in terms of biological process may have a similar effect, even if indirectly, by affecting the activity of that gene. The search for gene modules is more powerful than the identification of associations of individual genes with virulence. The cumulative association of the module can be significant even when none of the constituent genes provides a strong enough association per se. From the list of genes present in the genomes of three reference strains (G54, R6 and Tigr4), semantic similarity between each possible pair of genes was measured. These similarities were then used to computationally build gene modules which are no more than clusters of genes with a high average similarity. The module gene counts in strains considered invasive versus the same counts in strains considered colonizers were compared and those modules that were most present in invasive strains were considered to be associated with virulence, the results are then analyzed in terms of their biological processes. We believe that this method takes advantage of the properties of these ontologies and the capacity of measuring semantic similarity, applying them in the discovery of potential therapeutic targets.
Descrição: Tese de mestrado em Bioquímica, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2014
URI: http://hdl.handle.net/10451/15656
Designação: Mestrado em Bioquímica
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