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Título: Vascular and glial alterations during aging in wild-type mice and along Alzheimer's disease progression in APP/PS1 mice
Outros títulos: Alterações vasculares e gliais associadas ao envelhecimento e à doença de Alzheimer no ratinho APP/PS1
Autor: Janota, Cátia Alexandra da Silva
Orientador: Brito, Maria Alexandra
Lemere, Cynthia Ann
Palavras-chave: Endothelial cells
Pericytes
Blood-brain barrier disruption
Glial activation
Alzheimer’s disease
Aging
Teses de mestrado - 2014
Data de Defesa: 2014
Resumo: The blood-brain barrier (BBB) is more than a loyal protecting wall of the central nervous system (CNS). The BBB is a dynamic bidirectional interface between the CNS and blood, formed by endothelial cells, basement membrane, pericytes and astrocytes endfeet. Since its unique properties and location, it is a central player in the maintenance of CNS microenvironment. The communication between the BBB and the neurovascular unit components, microglia and neurons, was found to be crucial for the CNS homeostasis, as it was found to be dysfunctional in aged brain and in Alzheimer’s disease (AD) patients brain. Based on this, we aimed to investigate which vascular and glial events are characteristic of AD or/and aging, as well as to establish the temporal evolution of these changes in AD-like APP/PS1 and wild-type (WT) mice. Moreover, we aimed to relate these changes with amyloid-β (Aβ) accumulation. We used hippocampi and cortex to analyze the temporal evolution of selected parameters in a young adult, a middle age and an old age group. Our results show that aging is the main factor contributing to the upregulation of receptor for advanced glycation endproducts and desmin, as well as to the entrance of thrombin and albumin in hippocampus parenchyma. On the other hand, AD was found to be the unique contributing factor to the loss of platelet-derived growth factor receptor-β (PDGFR-β) positive cells, in both studied regions. Both factors contributed to hypovascularization in hippocampus, but in cortex it was just a reflex of the interaction between both factors. Astrogliosis was a result of AD in hippocampus and it is a reflex of both factors in cortex, while microgliosis is a result of AD and the interaction between both factors in both regions. Regarding the relationship between glia-vascular changes and senile plaques, we found that senile plaques precede vascular and glial alterations in hippocampus. Interestingly, in cortex, vascular and glial alterations, specifically loss of PDGFR-β-positive cells and astrogliosis, accompanied the first senile plaques. In sum, this study points to vascular and glial events that can underline AD pathogenesis and age-related brain vulnerabilities.
A barreira hematoencefálica (BHE) é mais do que uma simples barreira protetora do sistema nervoso central (SNC). A BHE é uma barreira dinâmica e bidirecional entre o SNC e o sangue, formado por células endoteliais, membrana basal, pericitos e as terminações dos astrócitos. O facto de a BHE estar localizada numa posição privilegiada e de ter propriedades únicas, permite-a desempenhar funções de manutenção na homeostasia do SNC. A perturbação da comunicação entre a BHE e os elementos da unidade neurovascular, a microglia e os neurónios, parece ser uma característica do envelhecimento e da doença de Alzheimer (DA). Deste modo, o objetivo deste trabalho foi investigar se as alterações vasculares e gliais são características do envelhecimento e/ou da DA e estabelecer a evolução temporal dessas alterações ao longo do envelhecimento, em ratinhos saudáveis (wild-type), e da progressão da doença, utilizando o modelo APP/PS1 que mimetiza a DA. Além disso, essas alterações foram relacionadas com a densidade das placas senis. Foram utilizados o hipocampo e o córtex de três grupos diferentes, um grupo de jovens adultos, um grupo de indivíduos de meia-idade e um terceiro grupo constituído por indivíduos idosos, de modo a analisar a evolução temporal dos parâmetros selecionados. Os resultados obtidos demonstram que o envelhecimento é o principal fator que contribui para o aumento da expressão do recetor dos produtos avançados da glicação e de desmina, bem como para a entrada de trombina e albumina para o parênquima do hipocampo. Por outro lado, a perda de células positivas para o recetor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR-β) em ambas as regiões foi o resultado da DA. Ambos os fatores estudados contribuíram para a hipovascularização no hipocampo, mas no córtex foi um resultado da interação entre ambos os fatores. A astrogliose é o resultado da DA no hipocampo, enquanto que no córtex isso é o resultado de ambos os fatores. A microgliose é afetada pela DA e pela interação entre ambos os fatores em ambas as regiões. Considerando a relação entre as alterações gliais e vasculares com o aparecimento de placas senis, foi estabelecido que as placas senis precedem as mudanças gliais e vasculares apenas no hipocampo. Interessantemente, no córtex as relações gliais e vasculares, nomeadamente a perda de células positivas para o PDGFR-β e a astrogliose, são acompanhadas pelo aparecimento de placas senis. Deste modo, este estudo aponta para o facto de as alterações vasculares e gliais podem estar associadas à patogénese da DA e à vulnerabilidade do cérebro a patologias associadas à idade.
Descrição: Tese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas (Biologia Celular e Molecular), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2014
URI: http://hdl.handle.net/10451/15921
Designação: Mestrado em Ciências Biofarmacêuticas
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