Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10451/17873
Título: Signatures of natural selection in the adaptive immune system of primates
Autor: Costa, Bruno Eduardo Vasques
Orientador: Paulo, Octávio, 1963-
Neves, Hélia Cristina de Oliveira, 1972-
Palavras-chave: Timo
Sistema imunitário adaptativo
PAML
Seleção positiva
Genes ortológos
Primatas
Teses de mestrado - 2015
Data de Defesa: 2015
Resumo: O desenvolvimento de uma resposta imunitária adaptativa possibilitou aos vertebrados montar uma defesa mais eficaz em resposta a agentes patogénicos. O sistema imunitário adaptativo tem a capacidade de reconhecer e guardar memória de agentes patogénicos específicos, conferindo ao sistema um poder de resposta mais rápido e eficaz aquando de uma reinfecção. Com o sistema imunitário adaptativo surgem novas células, com o papel central na resposta imunitária. São exemplo dessas células, os linfócitos T e B, que produzem respectivamente os receptores das células T e B. Os receptores dos linfócitos T possuem grande capacidade de rearranjo das suas cadeias (α e β) e surgem de novo nos vertebrados mandibulados e em paralelo com o aparecimento dum novo órgão linfoide primário, o Timo. Este orgão é responsável pela maturação dos linfócitos T e tem a capacidade de eliminar linfócitos T autoreativos (isto é, que reconhecem o próprio).Dada a importância do sistema imunitário adaptativo nos vertebrados, foi objectivo do presente estudo a analise bioinformática de um conjunto de 38 genes intimamente ligados ao desenvolvimento do sistema imunitário adaptativo. Estes, estão compreendidos no “processo de desenvolvimento do timo” e “processo do sistema imunitário”, e foram analisados em busca de assinaturas de seleção positiva, através da aplicação de modelos estatísticos (PAML), que estimam pelo método de máxima verosimilhança, o rácio (ω) de mutações não sinónimas (dN) versus sinónimas (dS ) .No presente estudo, em genes ortólogos, de 11 espécies de primatas (incluindo Homo sapiens), encontraram-se sinais de seleção positiva em 7 genes que, após estudos complementares, foram reduzidos a 4 genes: CD4, IFNG, HOXA3 e PTCRA. O mapeamento dos aminoácidos selecionados positivamente, por inferência Bayesiana, nas suas estruturas terciárias ou quaternárias, revelou que os aminoácidos selecionados positivamente se encontravam predominantemente na região de superfície, da respectiva proteína. Isto leva à formulação da hipótese, de que a superfície da proteína poderá estar sujeita a menores pressões seletivas purificantes do que o seu interior. Neste cenário, uma mutação terá menor impacto na conformação tridimensional, aquando do enrolamento da estrutura primária. A ferramenta bioinformática SIFT, revelou que os aminoácidos selecionados positivamente surgem predominantemente em zonas putativamente menos conservadas. Os resultados do presente estudo, sugerem que os genomas tidos como completos apresentam ainda zonas com baixa qualidade, ou baixa cobertura, que irão beneficiar grandemente da integração de reads produzidas pelos sequenciadores de 4ª geração, como a tecnologia Nanopore.
The emergence of an adaptive immune response has enabled vertebrates to respond more effectively to pathogenic infection. The adaptive immune system has the ability to recognize and memorize specific pathogens, allowing stronger responses each time the pathogen is encountered. In the adaptive immune system, T and B-lymphoid cells are central players, producing T-cell and B-cell receptors, respectively. The T-lymphoid cells arise a second time in vertebrates in the jawed lineage. These cells display a more random recombination process of the α and β chains of their receptors, which is followed by coevolution of a primary lymphoid organ (thymus), essential for the development T-lymphoid cells, allowing the elimination of self-reacting cells. Given the importance of the adaptive immune system in vertebrates, the present study aimed to analyze, from a bioinformatics perspective, a set of 38 genes annotated to “thymic development process” and “immune system process” GO terms. These genes were studied in order to find signatures of positive selection. To accomplish this, a statistical model (PAML) was applied to estimate the ratio (ω) of nonsynonymous (dN) versus synonymous substitutions (dS), through maximum likelihood. In the present study, in a set of orthologous genes, of 11 primate species (including Homo sapiens), signals of positive selection were found in 4 genes: CD4, IFNG, HOXA3 and PTCRA. The amino acids identified with positive selection, through Bayesian inference, were mapped to their tertiary and quaternary structures, revealing that these were predominantly located on the protein surface. This leads to the formulation of the hypothesis that the protein surface is under lower purifying selective pressure than its core, with the consequent reduction of impact on the protein folding. The positively selected amino acids were mainly in regions putatively non-damaging or less conserved as predicted by the SIFT tool. This study brings to light problems in the so called complete genomes, that still bear regions of low quality, or low coverage, which will greatly benefit from fourth generation sequencing technology, like Nanopore.
Descrição: Tese de mestrado, Bioinformática e Biologia Computacional (Biologia Computacional), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2015
URI: http://hdl.handle.net/10451/17873
Designação: Mestrado em Bioinformática e Biologia Computacional (Biologia Computacional)
Aparece nas colecções:FC-DI - Master Thesis (dissertation)

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