Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10451/17949
Título: The clinical relevance of drug immunogenicity
Autor: Gama, Sandra Pinheiro Garcês da, 1977-
Orientador: Demengeot, Jocelyne
Graça, Luís, 1971-
Aarden, Lucien
Palavras-chave: Terapêutica
Relação dose-resposta a droga
Eficácia
Tolerância a medicamentos
Anticorpos monoclonais
Teses de doutoramento - 2015
Data de Defesa: 2015
Resumo: The introduction of biologic therapies into clinical practice has greatly improved the treatment of chronic disabling inflammatory diseases, such as Rheumatoid Arthritis, Spondylarthritis or Inflammatory Bowel Diseases, among others. However, a sizeable fraction of patients never achieve therapeutic response or, more often, cannot maintain therapeutic response over time. Among the pitfalls of biologicals is their potential immunogenicity and the associated anti-drug antibodies (ADAb) produced by the patients, which promote faster clearance/neutralization of the drug in circulation and thus interfere with drug efficacy. Moreover, ADAb have also been associated with adverse events. In this work we aimed at formally document the impact of ADAb in clinical outcomes, and use this analysis to construct and test an algorithm for therapeutic decisions based on explicit biomarkers of immunogenicity. To evaluate the clinical relevance of biological drug’s immunogenicity, we first performed a systematic review of the literature coupled with a meta-analysis. We evidenced that in the presence of detectable ADAb therapeutic response may be reduced by as much as 80%. Such impact is attenuated, although not abrogated, by concomitant immunosuppression, particularly with methotrexate that associates with reduced ADAb production. Differences in the immunogenic profile of specific biologics were also verified, with monoclonal antibodies exhibiting higher immunogenicity than fusion proteins. We next assessed the impact of immunogenicity on drug’s safety profile by following a cohort of patients receiving intravenous infliximab, a TNF-inhibitor. Infusion-related adverse events occurred exclusively in ADAb-positive patients and nearly half of the ADAb-positive patients developed an acute reaction during or immediately after the infusion, requiring medical intervention. To evaluate the relevance of drug immunogenicity assessment for therapeutic decisions, we first defined a convenient method to assess immunogenicity on a routine basis. We verified that a newly developed Bridging ELISA performed as well as antigen-binding radio-immuno assay, currently considered by many as the “gold-standard” to assess ADAb. Next, we designed an algorithm for the management of patients receiving biologic therapies, which combines the usual clinical evaluation with immunogenicity assessment at every three months. This algorithm was tested in a cohort of RA patients treated with one of the three most commonly used biologics. We evidenced that patients who followed therapeutic strategies concordant with the proposed algorithm had close to 10-times higher probability of achieving low disease activity, when compared to those who followed other strategies commonly adopted in current clinical practice. Our work demonstrates that a personalized, evidence-based approach for the management of patients receiving biologic therapies will lead to safer and most cost-effective strategies. These findings have important clinical, societal and economic consequences.
As terapêuticas biológicas revolucionaram o prognóstico de doenças inflamatórias crónicas e incapacitantes como a Artrite Reumatóide, as Espondilartrites, as Doenças Inflamatórias do Intestino, entre outras. Ainda assim, um número significativo de doentes não responde a esses fármacos ou, mais frequentemente, perde a resposta inicial ao longo do tempo de tratamento. Uma das principais limitações destas terapêuticas é o seu potencial imunogénico e a consequente formação de anticorpos anti-fármaco (AAF) por parte dos doentes a quem são administrados. Os AAF promovem uma rápida eliminação/neutralização do fármaco em circulação e podem também interferir com o seu perfil de segurança, associando-se a um maior risco de efeitos adversos. Este trabalho pretende documentar formalmente o impacto clínico dos AAF, utilizando essa informação na construção e validação de um novo algoritmo de apoio à decisão terapêutica baseado em biomarcadores de imunogenicidade. Para avaliar a relevância clínica da imunogenicidade foi inicialmente realizada uma revisão sistemática da literatura e uma meta-análise. Evidenciámos que na presença de AAF detetáveis há uma redução de até 80% da resposta à terapêutica. Este impacto é atenuado, mas não eliminado, pelo tratamento concomitante com imunossupressores, particularmente com metotrexato, que se associa a uma redução da produção de AAF. Foram também verificadas diferenças importantes no perfil imunogénico entre os fármacos, com os anticorpos monoclonais a exibirem maior imunogenicidade que as proteinas de fusão. Seguidamente foi avaliado o impacto da imunogenicidade no perfil de segurança destes fármacos, avaliando no tempo uma cohort de doentes tratados com infliximab, um inibidor do TNF-alfa. Reações adversas agudas associadas à infusão do fármaco ocorreram exclusivamente em doentes com AAF detetáveis, sendo que cerca de metade dos doentes com AAF tiveram uma reação aguda durante ou imediatamente após a infusão do biológico, requerendo intervenção médica imediata. No sentido de avaliar a relevância da avaliação da imunogenicidade para a melhoria das decisões terapêuticas, começámos por definir o método laboratorial mais conveniente para monitorização da imunogenicidade na prática clínica de rotina. Constatámos uma boa concordância entre um novo método de ELISA desenvolvido (“Bridging ELISA”) e o método de radioimmunoensaio (“RIA-ABT”), considerado por muitos como “gold standard” na deteção dos indivíduos AAF-positivos. Seguidamente, desenhámos um algoritmo de apoio à decisão terapêutica para doentes medicados com terapêuticas biológicas, que combina a atual avaliação clínica com a monitorização da imunogenicidade a cada três meses. Este algoritmo foi testado numa cohort de doentes com Artrite Reumatóide inicialmente medicados com um dos três agentes biológicos mais utilizados no tratamento desta doença. Evidenciámos que os doentes que tinham seguido estratégias terapêuticas concordantes com o algoritmo proposto tiveram cerca de 10 vezes maior probabilidade de alcançarem uma baixa atividade de doença, quando comparados com os doentes que seguiram outras estratégias, frequentemente adotadas na atual prática clínica. O nosso trabalho demonstra que uma abordagem personalizada e cientificamente orientada aos doentes medicados com terapêuticas biológicas permite desenhar estratégias mais seguras e custo-efetivas. Os nossos resultados têm não só uma elevada relevância clínica, como também económica e social.
Descrição: Tese de doutoramento, Medicina (Reumatologia), Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2015
URI: http://hdl.handle.net/10451/17949
Designação: Doutoramento Medicina
Aparece nas colecções:FM - Teses de Doutoramento

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