Universidade de Lisboa Repositório da Universidade de Lisboa

Repositório da Universidade de Lisboa >
Faculdade de Ciências (FC) >
FC - Dissertações de Mestrado >

Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10451/1815

Título: Estudo de linkage e pesquisa de mutações numa família portuguesa com doença de behçet e espondilite anquilosante
Autor: Xavier, Joana Gonçalves de Gouveia Maia
Orientador: Oliveira, Sofia
Dias, Deodália Maria Antunes, 1952-
Palavras-chave: Biologia molecular
Doença de Behçet
Espondilite anquilosante
Teses de mestrado
Issue Date: 2008
Resumo: A doença de Behçet (DB) é uma desordem inflamatória multissistémica que pode afectar as membranas mucosas, a pele, as articulações e o sistema gastrointestinal e nervoso central. As Espondilartropatias (EpA) são um grupo de doenças reumáticas inflamatórias às quais pertencem a espondilite anquilosante (EA) e as Espondilartropatias indiferenciadas (EpAI). A EA afecta sobretudo o esqueleto axial, com maior severidade nas junções sacroilíacas e coluna, apresentando também manifestações extra-articulares. Trata-se de doenças complexas, com contribuição genética e ambiental. Os únicos factores genéticos consistentemente associados a estas patologias são os alelos HLA-B*51 e B*27, qye explicam 19% e 20-40% da susceptibilidade à DB e à EA, respectivamente. A frequente coexistência destas doenças, a sobreposição de características clínicas, a sua coagregação na família Portuguesa em estudo e o facto de serem doenças inflamatórias crónicas, leva a considerar que a DB e a EA poderão partilhar factores genéticos comuns e a investigá-los. Realizou-se um estudo de linkage (ligação genética) no genoma total, seguido de pesquisa de mutações, numa família com múltiplos casos de DB, EA e EpAI. Realizaram-se análises de linkage não paramétricas com o programa Merlin e genotipagem do HLA-B em todos os indivíduos. Uma análise conjunta da DB e EA mostrou uma forte evidência de linkage no cromossoma 8p21.3-22 (LOD=3.59, p=2.0x10-5). Uma análise manual desta região, mapeou o locus da doença a uma região menor, albergando 24 genes, entre eles o Nacetiltransferase 2 (NAT2). Verificou-se que nesta família os indivíduos com DB ou EpA são HLA-B*27 ou B*51 positivos e possuem um fenótipo de acetilação lenta promovido pelo NAT2. Este gene codifica uma importante enzima metabolizadora de xenobióticos, podendo os xenobióticos não acetilados induzir mecanismos auto-imunes. Este estudo sugere que o estatuto de acetilação lenta em combinação com os alelos B*51 ou B*27 pode ser determinante na susceptibilidade para a DB e EpA.
Behçet's disease (BD) is a multi-system inflammatory condition that may involve the skin, mucocutaneous membrane, eyes, joint, lung and gastrointestinal and central nervous system. Spondyloarthropathies (SpA) are a group of related inflammatory rheumatic diseases that includes Ankylosing spondylitis (AS) and undifferenciated spondyloarthopahties (USpA) among others. AS mainly affects the axial skeleton, with more severity in spinal and sacroiliac joints, and less frequently extra-articular systems. These are multifactorial disorders, with genetic and environmental factors implicated in their etiology. The only genetic factors that have been consistently associated worldwide with these diseases are the HLA-B*51 that explains up to 19% of the BD risk, and HLA-B*27 that has an attributable risk of 20-40% for AS. The previously reported co-occurrence of BD and AS in some patients, the clinical overlap between these two diseases, the fact that both are chronic and inflammatory disorders, and their aggregation in the Portuguese family under study, led us to hypothesize that BD and AS may share common genetic factors and to search them. We performed a whole genome linkage screen followed by mutation screening in a multiplex family with BD, AS and UspA patients. Non-parametric linkage analysis was performed using Merlin. HLA-B was typed in all individuals. A joint linkage analysis for BD and AS found strong evidence for linkage (LOD=3.59, p=2.0x10-5) on chromosome 8p21.3-22. A fine manual analysis confined the disease locus to a small region containing 24 genes, among them the N-Acetyltransferase 2 (NAT2). We found that in this family, individuals with BD or SpA are carriers of HLA-B*27 or HLA-B*51 alleles and have a NAT2 slow acetylator phenotype. NAT2 is an important xenobiotic-metabolizing enzyme and nonacetylated xenobiotics may induce autoimmune mechanisms. This study suggests that NAT2 acetylator status in combination with HLA-B*51 or B*27 alleles may be a determinant in susceptibility to BD and SpA.
Descrição: Tese de mestrado, Biologia (Biologia Humana e Ambiente), 2008, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa
URI: http://catalogo.ul.pt/F/?func=item-global&doc_library=ULB01&type=03&doc_number=000579887
http://hdl.handle.net/10451/1815
Appears in Collections:FC - Dissertações de Mestrado

Files in This Item:

File Description SizeFormat
22145_ulfc092477.pdf6,58 MBAdobe PDFView/Open
Statistics
FacebookTwitterDeliciousLinkedInDiggGoogle BookmarksMySpaceOrkut
Formato BibTex mendeley Endnote Logotipo do DeGóis 

Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.

 

  © Universidade de Lisboa / SIBUL
Alameda da Universidade | Cidade Universitária | 1649-004 Lisboa | Portugal
Tel. +351 217967624 | Fax +351 217933624 | repositorio@reitoria.ul.pt - Feedback - Statistics
DeGóis
  Estamos no RCAAP Governo Português separator Ministério da Educação e Ciência   Fundação para a Ciência e a Tecnologia

Financiado por:

POS_C UE