Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10451/18209
Título: HIV infection and gut-associated lymphoid tissue
Autor: Fernandes, Susana Mendes 1980-
Orientador: Sousa, Ana Espada de, 1962-
Palavras-chave: Teses de doutoramento - 2015
Síndrome de imunodeficiência adquirida
HIV-2
Tecido linfóide
Mucosa intestinal
Homeostase
Data de Defesa: 2015
Resumo: HIV-1 disease progression is driven by chronic hyper-immune activation, a process intimately linked with severe mucosal CD4 T -cell depletion throughout the infection's course. The failure to fully re-establish mucosal homeostasis upon effective antiretroviral treatment (ART), and the consequent chronic inflammation, is also linked to morbidity despite viral controI. This work aimed to investigate mechanisms underlying recovery of gut homeostasis in HIV-1 treated infection, and to study, for the first time, the mucosal impact of HIV-2 infection, an attenuated form of HIV/AIDS. We focused the study oflong-term treated HIV-1 infected individuaIs on IL-22, a cytokine essential for intestinal epithelial integrity, and found significant depletion of IL-22-producing CD4 T-cells (Th22) in the sigmoid. However, mucosa was not disrupted, and there was a preserved expression of IL-22-dependent epithelial genes, as well as of innate lymphoid cells able to produce IL-22 (ILC3), thereby implicating this subset in gut homeostasis in HIV -1 infection. Conversely, long-term HIV-2-infected adults maintained mucosal CD4 T -cells irrespectively of ART, and featured no imbalances of CD4 T -cell subsets. The ILC3 compartment was also preserved, as well as the mucosal structure, despite evidence of local viral replication. Importantly, there was increased local production of chemokines, which supports a balanced CD4 T -cell recruitment to counteract cellloss. Df note, we found mucosal CD4 T -cell depletion with gut disruption in a young adult with HIV-2 infection acquired through vertical transmission, suggesting that HIV-2 infection early in infancy may be associated with loss of gut integrity. Nevertheless, there was a full recovery upon 5 years of ART. In conclusion, these studies indicate the importance of targeting gut homeostasis to improve HIV/AIDS outcome, highlighting the contribution of ILC3 and IL-22, and demonstrating for the first time that the protracted course of HIV-2 infection is associated with lack of gut disruption.
o curso clínico da infecção VIH-l/SIDA é determinado pela hiperactivação progressiva do sistema imune devida em parte à depleção de linfócitos T C04 da mucosa intestinal. Esta inicia-se na fase aguda, e só recupera parcialmente após terapêutica antiretroviral (TAR), contribuindo assim também para a morbilidade em indivíduos tratados. O objectivo deste trabalho foi investigar os mecanismos que favorecem a homeostasia intestinal na infecção VIH-l após TAR e, na infecção VIH-2, um modelo natural de doença VIH/SIDA cujo impacto intestinal nunca tinha sido investigado. O estudo de indivíduos VIH-l tratados centrou-se na IL-22, citoquina fundamental para a manutenção da integridade epitelial, e demonstrou perda significativa de células T C04 produtoras de IL-22 (Th22). No entanto, a integridade epitelial e a expressão de genes epiteliais dependentes de IL-22 estava mantida, assim como a frequência de células linfóides inatas produtoras de IL-22 (ILC3), suportando um papel central das ILC3 na manutenção da homeostasia intestinal na infecção VIH-l. Em contraste, demonstrámos que a infecção VIH-2 prolongada se associava à preservação de linfócitos T C04 na mucosa, incluindo Th22, independentemente da TAR, e que esta se acompanhava de aumento da produção local de quimocinas envolvidas na migração intestinal destas células, sugerindo um recrutamento aumentado. Documentámos também manutenção de ILC3 e da integridade intestinal apesar de replicação viral local. Contudo, a aquisição de infecção VIH-2 no início da vida num contexto de imaturidade imunológica pode associar-se a perda de integridade intestinal e de linfócitos T C04, embora recuperáveis após T AR, tal como ilustrámos no estudo longitudinal de um jovem adulto. Em conclusão, a homeostasia intestinal constitui um alvo terapêutico importante na infecção VIH/SIDA, tendo os nossos estudos salientado o contributo das ILC3 e da IL-22, e demonstrado pela primeira vez que, o curso menos agressivo da infecção VIH-2 se associa a uma preservação da mucosa intestinal.
Descrição: Tese de doutoramento, Medicina (Imunnlogia Clínica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2015
URI: http://hdl.handle.net/10451/18209
Designação: Doutoramento em Medicina
Aparece nas colecções:FM - Teses de Doutoramento

Ficheiros deste registo:
Ficheiro Descrição TamanhoFormato 
ulsd070684_td_Susana_Fernandes.pdf89,31 MBAdobe PDFVer/Abrir


FacebookTwitterDeliciousLinkedInDiggGoogle BookmarksMySpace
Formato BibTex MendeleyEndnote Degois 

Todos os registos no repositório estão protegidos por leis de copyright, com todos os direitos reservados.