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Título: Identificação e caracterização por expectrometria de massa com ionização por electrospray de antimaláricos que atuam na cadeia mitocondrial de transporte de electrões
Autor: Sitoe, Ana Raquel Fernandes, 1962-
Orientador: Moreira, Rui, 1960-
Bronze, Maria do Rosário, 1962-
Palavras-chave: Teses de doutoramento - 2015
Data de Defesa: 2015
Resumo: The emergence and rapid spread of resistant parasites to well established antimalarial drugs are reflected by the increasing number of infections and deaths due to malaria. Thus, it is imperative to develop new antimalarial drugs for the prophylaxis and treatment that act by different mechanisms and on unexplored therapeutic targets. Mass spectrometry (MS) has been shown to be a crucial analytical tool for the structural characterization and stability prediction of new drug candidates. Due to its high sensitivity, speed, possibility of automation of equipment, its coupling with liquid chromatography (LC-MS/MS) provides information on the pharmacokinetic profile, detection and identification of metabolites and impurities. In the present dissertation, the MS with electrospray ionization (ESI-MS) with a triple quadrupole analyzer was applied to the study of fragmentation behavior of a selected set of 4-quinolon-(1H)-imines derivatives and endoperoxide hybrids derivatives of primaquine-artemisinine (PQ-ART), which showed the ability to act in both liver and blood stage of the malaria parasite. Through studies conducted by HPLC it was possible to evaluate the chemical and metabolic stability of compounds in rat liver microssomes. The search and detection of metabolites were based on the monitoring of peaks´s chromatographic area of the precursor molecules and on the specific ion search mode by Selective Ion Monitoring (SIM). The identity of the metabolites was confirmed by correlation between fragmentation pattern of these products and precursor molecules. The obtained results allowed to conclude that i) N-dealkylation is the major route of fragmentation, ii) the stability of 4-quinolon-(1H)-imines in hepatic enzymes is conditioned by the extent of the alkyl chain which is characteristic of N-alkylamine derivatives and that iii) hybrids of PQ- ART show higher rates of metabolism, that can be reduced with the incorporation of bulky substituent in the locking position of the PQ´s toxicity. In conclusion, the metabolites formed by N-dealkylation, oxidative deamination and hydroxylation are the result of the activity of CYP enzymes in the quinoline moiety of PQ.
A rápida proliferação e o alastramento dos parasitas resistentes a fármacos antimaláricos traduzem-se pelo crescente aumento do número de infeções e de mortes devidas à malária. Assim, torna-se imperativo o desenvolvimento de novos antimaláricos que atuem sobre mecanismos distintos e em alvos terapêuticos pouco explorados. A espectrometria de massa (MS) tem demonstrado ser uma ferramenta analítica crucial na caracterização estrutural e na previsão da estabilidade de compostos incluindo os antimaláricos. Devido à sua elevada sensibilidade, rapidez, possibilidade de automatização, o seu acoplamento como a cromatografia líquida (LC-MS/MS), permite obter informações sobre o perfil farmacocinético, deteção e identificação de metabolitos. No âmbito desta dissertação, a espectrometria de massa com ionização por electrospray e analisador do tipo triplo quadrupolo foi aplicada no estudo da fragmentação de um conjunto de compostos derivados das quinolon-4(1H)-iminas e de derivados endoperóxidos híbridos da primaquina–artemisinina (PQ-ART), que demonstraram capacidade para atuar nas fases hepática e sanguínea do parasita da malária. Os estudos conduzidos por HPLC permitiram avaliar a estabilidade metabólica, em microssomas de fígado de rato. A pesquisa e deteção de metabolitos basearam-se na monitorização da área dos picos cromatográficos das moléculas precursoras e na pesquisa de iões específicos pelo modo de Monitorização Seletiva de Iões (SIM). A identidade dos metabolitos foi confirmada por comparação dos padrões de fragmentação dos mesmos e das moléculas precursoras. Os resultados obtidos permitiram concluir que i) a N-desalquilação é a principal via de fragmentação dos compostos submetidos ao estudo; ii) a estabilidade das 4-quinolon-(1H)-iminas em enzimas hepáticas é condicionada pela extensão da cadeia alquílica e iii) os híbridos da PQ-ART, apresentam elevadas taxas de metabolização, que podem ser reduzidas com a incorporação de substituintes volumosos na posição de bloqueio da toxicidade da PQ. Os resultados mostram que os metabolitos formados por N-desalquilação, desaminação oxidativa e hidroxilação são resultado da atividade das enzimas CYP P450 no anel quinolínico da PQ.
Descrição: Tese de doutoramento, Farmácia (Química Farmacêutica e Terapêutica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2015
URI: http://hdl.handle.net/10451/20029
Designação: Doutoramento em Farmácia
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