Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10451/20039
Título: Mathematical modelling of co-colonization and within-host abundance ratios in multi-type pathogen dynamics
Autor: Gaivão, Maria Rocha Peixoto Azevedo
Orientador: Gjini, Erida
Dionísio, Francisco, 1971-
Palavras-chave: Epidemiologia
Co-colonização
Modelação matemática
Equações diferenciais ordinárias
Streptococcus pneumoniae
Teses de mestrado - 2015
Data de Defesa: 2015
Resumo: In recent years our understanding of infectious-disease epidemiology has been greatly increased through mathematical modelling. The major goal of any mathematical study in epidemiology is to develop understanding of the interplay between the variables that determine the course of infection within an individual, and the variables that control the pattern of infections within communities of people. The epidemiology of multi-type pathogen systems, such as dengue, malaria and pneumococcus are notoriously challenging. Direct and indirect interactions between multiple strains shape pathogen population processes, both at the level of a single host and at the population level. Quantifying these interactions is crucial, and the new technologies that are now available to detect multiple infections with different pathogen types are opening new avenues in this endeavour. In this thesis, motivated by the pneumococcus system, we study the colonization dynamics by a multi-type pathogen and focus particularly on co-colonization phenomena, which reflects the simultaneous colonization/infection (terms used in this thesis interchangeably) by two antigenic types of the same pathogen. We pretend to introduce strain ratios, first quantified by Brugger et al. (2010), when modelling the co-colonization phenomena. Therefore, a mathematical epidemiological model is constructed using ordinary differential equations to examine the prevalence and distribution of the co-colonization in the population. Interestingly, we find one scenario where the infection can still persist despite the basic reproduction number R0 being below 1. The phenomena of backward bifurcation is also observed. Moreover, the proportion of each double infected class, at equilibrium, is independent of the size of susceptible or single infected class. Based on a static epidemiological point of view, we also develop an within-host model to study the distribution of co-colonization in an average host. Both models show a clear equal abundance ratio (1:1) prevalence and this seems to be robust despite varying the parameters.
A Epidemiologia é uma ciência que estuda quantitativamente a distribuição dos fenómenos de saúde/doença, e seus factores condicionantes e determinantes, nas populações humanas. Esta permite ainda avaliar a eficácia das intervenções realizadas no âmbito da saúde pública. O fundador da teoria epidemiológica moderna é Ronald Ross cujo estudo no ciclo de vida da malária concedeu-lhe o Nobel em 1902. Este utilizou a modelação matemática para investigar a eficácia das intervenções na prevenção desta doença. No entanto, foi só no final do século XX que a modelação matemática se tornou mais popular. Nos últimos anos o nosso conhecimento relativo à epidemiologia das doenças infecciosas desenvolveu-se bastante devido à modelação matemática. O principal objectivo de qualquer estudo matemático em epidemiologia é melhorar o nosso entendimento relativo às relações das variáveis que determinam o curso de uma infecção quer ao nível do indivíduo como ao nível das comunidades. No entanto, devemos ter sempre em conta que os modelos são sempre abstracções/simplificações dos fenómenos em estudo e os resultados obtidos aproximações do sistema real. A modelação têm sido aplicada para o estudo de diversas doenças infecciosas tal como a sarampo, HIV ou a dengue. Estes modelos revelam-se ferramentas essenciais para compreender a dinâmica das doenças infecciosas e auxiliar no planeamento e controlo das mesmas. Nesta tese, estou interessada em estudar as dinâmicas das doenças infecciosas, mas mais precisamente, explorar através da modelação matemática o fenómeno de co-colonização ou também designado por múltipla colonização. Esta significa a colonização simultânea do hospedeiro por vários microorganismos (da mesma espécie ou diferente). É sabido desde há décadas que a co-colonização é um fenómeno comum na natureza e com importantes consequências para o hospedeiro e parasita. Para o hospedeiro, representa um desafio extra para o seu sistema imunitário. Para o parasita, conduz a interacções directas e indirectas entre as diversas estirpes alterando a sua dinâmica e transmissão. Geralmente este fenómeno agrava o estado de saúde do individuo em comparação com as infecções simples, ou seja, quando o individuo é unicamente colonizado por um parasita. Quantificar a interacção entre as diversas estirpes envolvidas revela-se por isso fundamental, e as novas tecnologias que estão hoje em dia disponíveis para detectar os diferentes patogénios envolvidos, estão a abrir caminho nesta área. Recentemente, Brugger et al. (2010) revelou com os seus estudos na bactéria Streptococcus pneumoniae, também conhecida por pneumoccocus, que a co-colonização tem uma prevalência de 7:9%. Aparentemente, é também mais comum para o hospedeiro apresentar sensivelmente a mesma proporção, usualmente designada por 1:1, entre as duas estirpes da bactéria. Esta prevalência foi também observada independentemente por Valente et al. (2012), mas desta vez em indivíduos saudáveis. Este padrão parece ser, por isso, independente do estado de saúde do indivíduo. O pneumococcus é uma bactéria gram-positiva que normalmente vive assimptomáticamente na nasofaringe e cuja prevalência está aumentada nos primeiros cinco anos de vida de um indivíduo. Ocasionalmente, esta pode migrar para outras regiões do corpo e potencialmente causar uma série de doenças, desde infecções respiratórias ligeiras (otites, etc.) até doenças mais invasivas (pneumonia, septicémia, meningite, etc.). O fenómeno da co-colonização parece também ser um importante factor para a evolução desta espécie, uma vez que representa uma oportunidade para a transferência horizontal de genes. Incorporar esta informação sobre os rácios nos modelos é relevante, uma vez que pode auxiliar na compreensão da sua dinâmica de transmissão e potencialmente prever o impacto de políticas de intervenção, tal como a vacinação. Para um organismo tão diverso como o penumococcus, com mais de 90 estirpes diferentes identificadas, a compreensão da sua biologia está longe de estar completa, e formular modelos reais ainda representa um desafio. Nesta tese foi feito um estudo detalhado acerca do padrão de cocolonização na nasofaringe por múltiplas estirpes do pneumococcus. Mais precisamente, pretendo compreender os factores que justificam a sua prevalência na população e a distribuição dos rácios de cocolonização no caso do hospedeiro apresentar duas estirpes. O principal objectivo deste estudo foi desenhar um modelo matemático que representasse adequadamente a infecção pelo pneumococcus para que o seu output fosse suficientemente preciso para explicar as características da distribuição das estirpes no hospedeiro. Nesse sentido, usei duas abordagens diferentes (mas complementares) para modelar a co-colonização. Em primeiro lugar, usando equações diferenciais ordinárias, construí um modelo epidemiológico determinístico com estrutura nos tipos de co-colonização. Esta abordagem parte da dinâmica de uma população com vista a estudar a distribuição num único indivíduo. Portanto caracteriza-se como uma abordagem topdown. Numa segunda abordagem, criei um modelo probabilístico que a partir da dinâmica da infecção no indivíduo, permite observar a distribuição das estirpes na população. Esta abordagem caracteriza-se como bottom-up. Em ambos os modelos, os resultados que obtive evidenciaram os mecanismos imunitários e estocásticos responsáveis pela distribuição dos rácios de co-colonização. Foi observada uma clara predominância dos rácios 1:1 e este resultado parece ser robusto quando se variam os parâmetros dos modelos. Foram identificados os equilibrios do sistema (trivial e endémico) e avaliada a sua estabilidade. Curiosamente, no modelo epidemiológico, encontrei um cenário em que a infecção pode persistir apesar do número básico de reprodução R0 ser inferior a 1. Este fenómeno tem o nome de backward bifurcation e consiste numa alteração estrutural da estabilidade dos equilíbrios, que deve-se essencialmente ao facto do modelo desenvolvido estruturar os hospedeiros co-colonizados em classes. Estas em média apresentam um número básico de reprodução superior aos hospedeiros colonizados por uma única estirpe. Assim, contribuem em média para uma maior transmissão da infecção na população. Também a proporção de cada classe de hospedeiros duplamente infectados relativamente ao total de hospedeiros infectados, no equilíbrio, é independente da magnitude da classe dos susceptíveis ou dos infectados apenas por uma estirpe. Isto significa que quando o hospedeiro é infectado por uma segunda estirpe tem uma probabilidade fixa de apresentar um determinado rácio. Neste modelo epidemiológico foi também possível verificar, que o mecanismo responsável por desviar a distribuição em torno do rácio 1:1 baseia-se no pressuposto que cada classe de cocolonizados ter taxas de recuperação diferentes, onde umas classes recuperam mais rapidamente que outras. Este rácio traduz como os diferentes patogénios, como um "todo", estão expostos ao sistema imunitário do hospedeiro. Todas as simulações numéricas foram realizadas usando a linguagem de programação Python e o software cientifico Mathematica. Construir modelos epidemiológicos que reflictam o fenómeno de cocolonização é fundamental para melhor compreender determinadas doenças, mas também apresenta muitos desafios técnicos. Nomeadamente, quanto mais factores biológicos forem tidos em conta na modelação, no sentido de os tornar mais realistas, mais parâmetros serão introduzidos e mais complexa será a sua análise. No entanto, seria interessante no futuro incorporar factores como: a identidade das estirpes, a heterogeneidade dos hospedeiros e as variações na sua resposta imunitária. Para além disso, poderíamos ter ainda em conta o fenómeno de co-transmissão, ou seja, a infecção do hospedeiro por mais de um parasita durante o mesmo evento de transmissão. Com isto poderíamos, potencialmente, contribuir para o estudo da evolução da virulência destes patogénios. No entanto, é fundamental que hajam mais resultados experimentais para se fazer uma comparação e validação dos resultados teóricos com vista à criação de modelos biológicos mais representativos da realidade.
Descrição: Tese de mestrado, Bioinformática e Biologia computacional (Biologia computacional),Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2015
URI: http://hdl.handle.net/10451/20039
Designação: Mestrado em Bioinformática e Biologia Computacional (Biologia Computacional)
Aparece nas colecções:FC-DI - Master Thesis (dissertation)

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