Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10451/20724
Título: TMS-EEG combined with granger causality: an innovative information flow approach over the full brain connectivity
Autor: Fernandes, Tiago José Cardoso Pires Timóteo
Orientador: Andrade, Alexandre da Rocha Freire de,1971-
Siebner, Hartwig
Palavras-chave: Conectividade efetiva
Causalidade de Granger
TMS-EEG
Séries temporais
Teses de mestrado - 2015
Data de Defesa: 2015
Resumo: Atualmente, no mundo das neurociências, a conectividade cerebral é um tema em destaque. Este conceito encontra-se dividido em conetividade estrutural (relações anatómicas entre estruturas cerebrais), conectividade funcional (dependências estatísticas entre estruturas cerebrais) e conectividade efetiva (relações de causalidade entre estruturas cerebrais). Esta tese debaterá fundamentalmente sobre o último destes conceitos, tentando oferecer uma interpretação para o fluxo de informações entre as áreas do cérebro. Muitas técnicas podem ser utilizadas na sua análise, entre os quais a Causalidade de Granger (GC) ou a estimulação magnética transcraniana em combinação com eletroencefalografia (TMS-EEG). Por um lado, a GC permite uma interpretação das ligações diretas dentro e fora das mesmas áreas cerebrais, sendo uma abordagem explicativa sobre os dados, onde não é necessária nenhuma hipótese sobre o comportamento das relações causais. No entanto, os resultados de GC são muito sensíveis, uma vez que dependem de sinais não-estacionários e não colineares, aspetos bastante presentes em sinais de eletroencefalografia (EEG). Desta forma, a qualidade dos resultados de causalidade irá sempre depender da qualidade do pré-processamento do sinal original, onde se tenta ao máximo reduzir o seu efeito tentando não alterar os padrões de conectividade artificialmente. Por outro lado, TMS é uma técnica que permite que a estimulação do cérebro através da despolarização de certas populações de neurónios, criando uma "onda" de propagação ao longo do cérebro, de acordo com o local de estimulação e as suas ligações fisiológicas. Estes sinais são medidos através de sistemas de EEG, fazendo de TMS-EEG uma poderosa ferramenta nos estudos de conectividade efetiva, uma vez que permite criar estados independentes da intenção consciente da pessoa, garantindo um acompanhamento abrangente da sua propagação. A combinação destas duas ferramentas poderosas (GC e TMS-EEG) permitirá uma abordagem inovadora no desenvolvimento do conhecimento relativo à conectividade efetiva no cérebro. É com essa intenção que esta tese foi desenvolvida, tendo criado uma ferramenta computacional que permita medir e inferir padrões de conectividade efetiva através da combinação de TMS-EEG com GC. Sendo uma abordagem pioneira, a tese foi estruturada para que inicialmente se desenvolvessem garantias relativas a que uma redução nos efeitos ambíguos da GC, como a não-estacionaridade e não-colinearidade dos sinais de EEG, não afetasse a qualidade dos resultados de causalidade, ou que minimizasse a sua dependência dos métodos de pré-processamento. Portanto, este projeto visa, em primeiro lugar encontrar respostas na abordagem da GC, tanto para as suas limitações como para os seus parâmetros, permitindo que, posteriormente, houvesse uma otimização da análise de dados de TMS-EEG. Nesta primeira fase, os testes foram realizados com dados simulados. Só numa segunda fase é que, o objetivo principal a que esta tese se propunha, foi alcançado. Para isso foi criada uma toolbox em Matlab (Effective Connectivity test Toolbox - ECt) permitindo uma combinação compatível de GC com TMS-EEG. Esta projeto tentou validar esta toolbox para que se torne uma ferramenta futura para estudos de conectividade cerebral. Sendo um pouco mais específico, na primeira fase, foi encetada uma comparação entre os métodos de estimadores de conectividade do cérebro. A tradicional implementação de GC foi comparada com um método inovador de combinar a modelação fatorial com a GC (FM-GC), e com duas aplicações de transferência de entropia (onde dois métodos de estimadores de entropia foram utilizados – Binning Estimator e k-Nearest Neighbor). Esta abordagem mostrou que, perante os dados simulados criados, a GC se adaptou melhor tanto ao ruído implementado no sistema, comprovando ser o método com maior sensibilidade e especificidade. Provou-se também que para condições reais de EEG, nomeadamente número de pontos por trecho (512) e o número de ensaios (1 ensaio) a utilizar, GC verificou valores de falsos positivos menores comparativamente com os outros métodos. De seguida foram consideradas e testadas soluções que permitissem suavizar os efeitos da não-estacionariedade e colinearidade nos resultados da GC, tentando perceber novamente o desempenho deste método em dados simulados. Relativamente aos métodos de não-estacionaridade, o demean e o detrending foram implementados sendo que foi também analisada a capacidade de redução da presença de ‘raízes unitárias’, conduzindo à atenuação da não-estacionaridade, através do Augmented Dickey-Fuller (ADF). Este protocolo foi aplicado em dois tipos dados simulados – estacionários e não-estacionários. Foi também analisada a possibilidade de tornar os modelos autorregressivos (MVAR) mais estáveis através da conjugação de vários ensaios. Relativo ao primeiro teste pouca diferença foi verificada, no entanto conclui-se que inclusão desses métodos (demeaning & detrending) deveria ser introduzida na pipeline de pré-processamento. Relativamente à segunda etapa provou-se a eficácia de um aglomerar de ensaios sendo que o valor que otimizava essa estabilidade era de 5 ensaios. Por fim, testaram-se e debateram-se métodos que reduzissem a colinearidade e o overfitting do modelo. Relativo ao problema de colinearidade foi debatido, com base nas referências bibliográficas, que a implementação de uma solução para o problema inverso (encontrar matematicamente as fontes de sinal de EEG) seria necessário para remover essa ambiguidade. Sendo que a escolha recaiu sobre a análise de componentes independentes (ICA), assumindo que cada componente independente assegura o comportamento de uma fonte de sinal elétrico no cérebro. Relativamente ao overfitting verificou-se apenas, num sinal simulado de ERP, que com o acrescer de sensores (variáveis) existe um aumentar de parâmetros que traduzem o overfitting como, os coeficientes de correlação (relação diretamente proporcional) ou as intensidades máximas de GC (que foram otimizadas para um número de sensores entre 15 e 20). Na segunda parte do projeto, e de forma a responder ao objetivo principal, foi realizada uma experiência de TMS-EEG, que por um lado permitisse garantir dados realistas e provenientes dessa modalidade, como por outro que permitisse validar as mais-valias da toolbox ECt. Nesse âmbito, foram realizadas, a seis sujeitos, duas condições, uma estimulação real de TMS e uma inovadora estimulação sham, que foram repetidas cercas de 200 vezes. Em ambos os casos, o foco esteve no período de repouso (rs) entre os pulsos de TMS. Nestas condições, foi possível tentar validar a eficácia da ECt, pois no período de repouso após um pulso de TMS o comportamento de ambas as condições era suposto de ser idêntico, não se esperando mudanças ao nível da conectividade. Isto levou a formular a hipótese de que quando comparando as duas condições, estatisticamente os resultados não seriam significativamente diferentes. Colocada a hipótese, estruturou-se a toolbox em três pontos. O primeiro recaiu sobre os métodos de pré-processamento. Este abordou aspetos relativos ao tratamento dos dados de EEG recolhidos, onde se procedia a uma correção da baseline, procedia a uma redução da frequência de amostragem, se concatenavam os dados de todos os sujeitos para que posteriormente a abordagem de ICA fosse mais coerente. No segundo ponto debateu-se a aplicação do método da GC, onde se realizaram procedimentos como: estimar a ordem do modelo, estimar o modelo MVAR e, posteriormente, calcular os índices de GC. O último ponto incidiu sobre uma abordagem estatística inovadora de três níveis de análise. O primeiro pretendia validar os resultados de GC dentro de um sujeito e de uma das condições, através de uma análise estatística dos resultados de GC contra um surrogate (teste inverso de granger - RGT). O segundo nível pretendia comparar os resultados de GC entre condições dentro de um sujeito (Maximum permutation statistics). Por último, o terceiro nível tinha como objetivo comparar os valores de GC entre condições e sujeitos (t-test paralelo). Os resultados permitiram, numa primeira fase, verificar que os métodos de pré-processamento permitiram a redução de conectividade espúria, uma vez que 10 em 12 (2 condições vezes 6 sujeitos) dos conjuntos de dados preservaram mais de 60% dos ensaios sobrevivendo às restrições impostas pelo modelo. Considerando os resultados estatísticos obtidos, e tendo em consideração a falta de sujeitos (apenas 6 indivíduos), eles parecem ser promissores já que não existe uma expressão significativa nas matrizes de causalidade quando comparadas no segundo nível de análise estatística (Comparação de um sujeito entre condições), onde apenas 9% das ligações possíveis foram estatisticamente significativas. Relativamente ao último nível de análise os resultados não mostram qualquer inferência significativa entre variáveis, muito provavelmente devido ao fraco poder estatístico (apenas 6 sujeitos) do procedimento realizado. Para concluir, todos os aspetos considerados e discutidos nesta tese, relativos tanto a esta teoria como a esta toolbox podem e deveram ser consideradas como um primeiro passo, visto que este projeto visou criar uma base para o estudo da conectividade efetiva em protocolos de TMS. No futuro pode permitir abrir a porta à compreensão da complexidade da estrutura de causalidade e dinâmica do sistema cerebral.
Brain connectivity is a ‘hot’ topic these days in neuroscience. One of its branches is the effective connectivity, which intends to offer an interpretation for the information flow across brain areas. Many techniques can be used, between which Granger Causality (GC) and transcranial magnetic stimulation in combination with electroencephalography (TMS-EEG) have a prominent position. On one hand GC allows an interpretation of direct connections among brain areas, being an explanatory approach over the data, where no assumptions regarding the behavior of the causal relations are needed. However, several issues affect the results of GC, since they have to be contained over the restrictions of the model (i.e. non-stationarity and colinearity) and they are highly affected by spurious causality making the statistical reliability tenuous. On the other hand, TMS is a brain stimulation technique that allows the depolarization of populations of neurons, creating a ‘wave’ of propagation over the brain, according to the place of stimulation and its physiological connections. When these waves are measured with an EEG system, a combination of TMS-EEG is made. Such technique can become a powerful tool in connectivity studies. Uniting these two powerful tools (GC and TMS-EEG) should allow a new and innovative approach to measure effective connectivity in the brain. However, as yet, no study was made coupling these two methods. Therefore this project aims firstly to find answers in the GC approach for both its limitations and its parameters, allowing for the optimizations of the further TMS-EEG data analysis with GC. Secondly, and as a major goal, to create a Matlab toolbox (Effective Connectivity test - ECt), that allows the compatible combination of GC with TMS-EEG, making possible to use it as a future tool for brain connectivity studies. In the first phase, a comparison between methods of brain connectivity estimators was made (GC was compared with: Factor Modelling combined with GC, and with Transfer Entropy), showing that GC outperformed others. It was also taken into account and tested solutions for the non-stationarity and colinearity of the data over simulated data. Such procedure allowed to select specific GC parameters such as, number of ensemble trials, data length and number of variables. In a second part of the project, a TMS-EEG experiment was performed. Two conditions were recorded, a real TMS stimulation and a groundbreaking sham stimulation. The focus was on the resting state (rs) period in between the TMS pulses, because in a single pulse stimulation on the rs no changes in terms of connectivity were expected. Thus, this procedure allowed to validate the toolbox on recorded data by comparing such two conditions. An innovative pre-processing and statistical approach on the GC was implemented and validated, allowing the reduction of spurious connectivity. Considering the results, having in considerations the lack of subjects (only 6 subjects), they look promising since no big effect is seen (less than 9% of connections are significant) over the statistical analysis. All things considered, the toolbox, techniques here discussed and its premises, can be considered as a first step into measuring effective connectivity with a coupling of two techniques such as TMS-EEG and GC. In the future this might lead to a better understanding of the structure complexity and system dynamics of the brain.
Descrição: Tese de mestrado integrado em Engenharia Biomédica e Biofísica, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2015
URI: http://hdl.handle.net/10451/20724
Designação: Mestrado integrado em Engenharia Biomédica e Biofísica
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