Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10451/20810
Título: Evolution of modularity in biological signalling networks
Autor: Jorge, Daniel Vilar
Orientador: Pinto, Francisco Rodrigues
Palavras-chave: Teses de mestrado - 2015
Data de Defesa: 2015
Resumo: The concept of modularity associated to signalling and gene expression regulatory networks has been a field of study for the past 20 years. There are a few theories that try to explain the origin of this architecture in biological networks but there is no agreement on which factors contribute more and are actually responsible for modularity to arise as a predominant topology. One of the ideas that is most accepted in the scientific community is that if a population of organisms is exposed between every few generations to new environmental challenges, as long as they have common sub-problems, that should be enough for modularity to be selected as the preferred network architecture type. In this work, we try to approach this problem in a different fashion, where our digital organisms population is represented by a set of directed graphs and they were exposed to different environments during their lifetime. Our objective is to prove that this condition alone is enough for modularity to arise on the population's signalling networks. Also we evaluate the influences of mutational parameters and their individual contributions, as well as the impact in terms of number of environments and how similar they are on the evolution towards modular networks. Our results show that it is possible to have an evolution towards modular networks just by exposing organisms to different environmental challenges through their life time, and not necessarily with environments with common sub-problems. Additionally, faster gene duplication rates and a slower gene interactions mutation rates are important in this process. Gene elimination does not seem to have any impact. This work also shows that fitness and modularity are not directly correlated, even if modularity may represent an evolutionary advantage, their evolution patterns can be different. Notably, the same simulation conditions that makes possible for modularity to arise, can also produce high fit populations that are not modular.
A modularidade é um conceito abstrato que é usado para descrever um tipo de arquitetura em grafos genéricos que pode ser aplicado a redes de sinalização e regulação da expressão genética. Um grafo é modular quando é possível dividir os seus vértices em grupos (clusters) com um grande número de ligações entre os vértices que constituem esse cluster e um baixo número de ligações entre vértices que pertencem a clusters diferentes. Em redes biológicas é geralmente associado à ideia de que proteínas ou genes com funções relacionadas têm muitas ligações entre si, por exemplo, mecanismos regulatórios comuns. Pelo contrário, proteínas com funções distintas tendem a ter poucas ligações entre si. Este conceito associado a redes de sinalização e regulação da expressão genética tem sido uma área de estudo durante os últimos 20 anos, e existem várias teorias que tentam explicar os motivos que estão na base da origem deste tipo de arquitetura em redes biológicas. Umas defendem que a modularidade interfere diretamente com a capacidade de sobrevivência do organismo e assumem que desta forma, a seleção natural seja o fator decisivo. Outros assumem que não existe este tipo de pressão seletiva e que, por exemplo, a duplicação de nós é o principal fator, enquanto outros defendem que é o ambiente que faz com que os organismos desenvolvam redes modulares. No entanto, não existe um consenso de quais são os fatores que são efetivamente responsáveis pelo aparecimento desta organização. Uma das propostas mais aceites na comunidade científica é a de que uma população de organismos, entre gerações, sendo exposta a novos desafios ambientais, desde que estes tenham objetivos e estímulos parcialmente semelhantes, acaba por selecionar a modularidade como o tipo de arquitetura de redes preferencial. É assumida, neste trabalho, a hipótese de que a modularidade é consequência de variações ambientais. No entanto, o problema é abordado de uma maneira diferente. Neste trabalho simulamos populações de organismos em que cada indivíduo, no seu tempo de vida, é exposto a múltiplos ambientes. De modo a alcançar os objetivos, foram feitas várias simulações de evolução com populações de organismos artificiais durante 10000 gerações. O tamanho de população foi fixado para 1000 indivíduos por geração e sua reprodução foi sincronizada. Cada indivíduo é representado por um grafo dirigido, que modela uma rede booleana de sinalização e regulação da expressão genética, ou seja, cada vértices só tem dois estados: 0 (inativo) e 1 (ativo). Estes vértices foram classificados como vértices de estímulo, vértices intermédios e vértices de resposta. Os vértices de estímulo mimetizam proteínas que têm um papel sensorial para com o ambiente, como recetores de membrana. Estes só podem ter ligações saída para vértices intermédios. É impossível para os nós de estímulo terem qualquer tipo de ligação com vértices de resposta, ou outros vértices de estímulo. Cada organismo tem um número fixo de dezoito vértices de estímulo que não podem ser duplicados nem eliminados por nenhum tipo de evento mutacional. Cada ambiente é definido por uma lista de nós de estímulo que são ativados num indivíduo quando é exposto a este e o estado dos nós de estímulo é imutável num dado ambiente. Os vértices intermédios mimetizam proteínas que regulam a atividade de outras proteínas ou interferem, na expressão genética, tais como cinases em vias de sinalização ou fatores de transcrição. Estes só podem ter ligação de entrada a partir de outros vértices intermédios e dos vértices de estímulo e podem ter ligações de saída que visam outros vértices intermédios ou vértices de resposta. É impossível formarem ligações de entrada a partir de vértices de estímulo e ligações de saída para vértices de estímulo. O número deste tipo de vértices pode variar a cada geração por eventos mutacionais de duplicação e eliminação de vértices e também podem diferir entre organismos da mesma geração, excetuando a primeira, em que o número inicial para todos os organismos é definido para um vértice intermedio desligado de todos os outros vértices da rede. Os vértices de resposta mimetizam proteínas com uma variedade de funções celulares, tais como enzimas, proteínas estruturais ou transportadores. Estes só podem formar ligações de entrada a partir de vértices intermédios e não podem ter quaisquer ligações de saída. É impossível um vértice de resposta estar ligado a um vértice de estímulo. Cada organismo tem um número fixo de dezoito vértices de resposta que, tal como os vértices de estímulo, não podem ser duplicados nem eliminados por nenhum evento mutacional. Para cada ambiente é definida uma lista de nós de resposta que devem estar ativos para que o organismo tenha um nível de adaptação ótimo a esse mesmo ambiente. Toda a população é, então, exposta aos diferentes ambiente para determinar os que melhor se adaptam e em seguida é feito um sorteio dos indivíduos que figurarão na geração seguinte, sendo que os mais adaptados têm maior probabilidade de aparecer em maior proporção. São, ainda, aplicados processos de duplicação de vértices, adição ou remoção (mutação) das interações entre vértices e eliminação de vértices. O número de ambientes a que os organismos foram expostos, dependendo do ensaio, foram de 2, 4 e 8, sendo que ainda podiam ter sobreposição de estímulo e objetivos, ou não. O objetivo é o de provar que a exposição dos organismos a diferentes ambientes durante o seu tempo de vida _e suficiente para que se observe modularidade nas redes de sinalização da população. Os resultados recolhidos suportam esta ideia. Para além disso, foram feitos estudos, variando individualmente cada um dos parâmetros mutacionais, mostrando que estes têm impacto quer da adaptabilidade de um indivíduo, quer na modularidade de sua rede de sinalização, bem como na quantidade de vértices e interações que apresentavam. Uma taxa de duplicação mais rápida será importante para adquirir maior adaptabilidade e maior modularidade no caso de organismos enfrentarem um problema ambiental mais complexo (mais sobreposição entre ambientes e maior número dos mesmos), uma vez que serão necessários mais vértices para o resolver. A taxa de eliminação de vértices da rede não apresentou ter algum efeito. Já a taxa de mutação de interações, observou-se que, sendo mais lenta, pode contribuir para uma maior adaptabilidade aos ambiente e também à arquitetura modular das redes; nunca poderá ser demasiado rápida de modo a que as redes consigam evoluir sem perder todas as suas características entre gerações. Quanto ao impacto da mudança de ambientes na evolução das redes de sinalização, observa-se que quanto maior é o numero de ambientes e mais sobrepostos eles estão, mais gerações leva até que os indivíduos se comecem a adaptar ao meio e a ter, de forma mais clara, uma rede mais modular. Também é possível observar que nestes cenários ambientais complexos, existe um desacoplamento entre a evolução da adaptabilidade e modularidade, já que evoluem de forma e em alturas diferentes. Uma descoberta interessante é a de que as redes de indivíduos extremamente adaptados não apresentam, obrigatoriamente, uma arquitetura modular. É ainda possível chegar a redes de sinalização com arquiteturas diferentes da modular, e altamente adaptados aos ambientes, em que os parâmetros mutacionais utlizados foram idênticos, bem como o tipo de exposição ambiental. Isto é uma prova de que a modularidade não está diretamente relacionada com a adaptabilidade de um indivíduo ao meio, mas este tipo de arquitetura, pode, efetivamente, contribuir para um melhor pefil de adaptação. Todos os modelos e processos biológicos foram computados utilizando a linguagem de programação Python 2.7 e a análise estatística foi feito na linguagem R.
Descrição: Tese de mestrado, Bioquímica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2015
URI: http://hdl.handle.net/10451/20810
Designação: Tese de mestrado em Bioquímica
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