Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10451/24568
Título: Amyloid-β peptide impairs BDNF effects upon GABA release from rat synaptosomes in a calpain dependent way
Autor: Lérias, Sofia Ramos Rapaz
Orientador: Diógenes, Maria José de Oliveira
Vaz, Sandra Cristina Henriques
Palavras-chave: Amyloid-β
GABA
BDNF
Calpains
Data de Defesa: 2014
Resumo: Alzheimer's disease (AD) affects neural networks, which involves multiple changes in hippocampal GABAergic transmission. While the cause of AD is uncertain, several lines of evidence suggest amyloid-β (Aβ) peptides as having a causal role in this pathogenesis. It has been shown that brain-derived neurotrophic factor (BDNF) inhibits K+-evoked gamma-aminobutyric acid (GABA) release, but the effect of the exposure to Aβ peptides on BDNF-induced GABA release inhibition has not yet been elucidated. On the other hand, it is known that BDNF levels are decreased in AD, and Aβ peptide decreases BDNF receptor, tyrosine kinase B receptor (TrkB), levels by a calpain-dependent mechanism. In this work it was evaluated the role of Aβ peptide upon BDNF effects on K+-evoked GABA release from rat hippocampal synaptosomes prepared from hippocampal slices incubated with Aβ25-35 (25μM) or Aβ1-42 (20μM) or without Aβ. It was also studied the involvement of calpains inhibition on the Aβ peptide impairment of the BDNF effect upon GABA release by incubating hippocampal slices with Aβ and MDL28170 (20μM), an inhibitor of calpains.The results showed that the incubation of hippocampal slices with Aβ25-35 (25M) or Aβ1-42 (20μM) does not alter S2/S1 ratio for GABA K+-evoked release. In hippocampal slices incubated with Aβ25-35 (25 M) or Aβ1-42 (20μM) the inhibitory effect of BDNF upon GABA release was totally abolished. Calpain inhibition with MDL28170 (20μM) allowed the completely recovery of the BDNF inhibitory effect in Aβ25-35 (25 M) presence.With this work we describe for the first time the impairment of BDNF inhibitory effect, on the evoked-GABA release, mediated by Aβ peptides. This impairment involves a mechanism dependent on calpain activation, since the inhibition of calpains completely recover the BDNF effect in presence of Aβ peptides. Thus the present work highlights a new mechanism involved in the Aβ-induced TrkB dysregulation, and supports the use of calpain inhibitors as a therapeutic tool in AD.
A doença de Alzheimer (DA), é uma patologia de redes neuronais envolvendo várias alterações na transmissão GABAérgica do hipocampo. Apesar da etiologia da DA não ser totalmente conhecida, diversos estudos apontam para um papel causal do péptido β-amiloide (Aβ) na sua patogénese. Embora o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) iniba a libertação de ácido γ-amino butírico (GABA), o efeito do Aβ na modulação do BDNF sobre a libertação de GABA é desconhecido. Por outro lado na DA o BDNF encontra-se reduzido, e o péptido Aβ diminui os níveis de recetores do BDNF, recetores tirosina cinase B (TrkB), através de um mecanismo dependente de calpaínas. Neste trabalho avaliou-se o papel do peptido Aβ sobre o efeito do BDNF sobre a libertação de GABA evocada por K+ de sinaptossomas do hipocampo de rato preparados de fatias de hipocampo incubadas com Aβ25-35 (25μM) ou Aβ1-42 (20μM) ou sem Aβ. Igualmente foi também estudado o envolvimento da inibição das calpainas sobre o efeito do peptido Aβ no efeito modulatório do BDNF na libertação de GABA através da incubação de fatias de hipocampo com Aβ e MDL28170 (20μM), inibidor das calpaínas. Os resultados demonstram que a incubação de fatias de hipocampo com Aβ25-35 (25μM) ou Aβ1-42 (20μM) não alterou o racio S2/S1 de libertação de GABA evocada por K+. Em fatias de hipocampo incubadas com Aβ25-35 (25μM) ou Aβ1-42 (20μM) o efeito inibitório do BDNF sobre a libertação de GABA foi totalmente abolido. A inibição das calpaínas com MDL28170 (20μM) permitiu a recuperação completa do efeito inibitório do BDNF na presença de Aβ25-35 (25M). Com este trabalho descrevemos pela primeira vez o efeito deletério do péptido Aβ sobre o efeito inibitório do BDNF na libertação de GABA. Este efeito deletério envolve um mecanismo mediado por calpaínas, dado que a inibição das calpaínas permite a total recuperação do efeito do BDNF na presença de Aβ. Assim o presente trabalho destaca um novo mecanismo envolvendo uma desregulação do TrkB induzida pelo Aβ, bem como suporta o uso de inibidores de calpaínas na terapêutica na DA.
Descrição: Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2014
URI: http://hdl.handle.net/10451/24568
Designação: Mestrado Integrado em Medicina
Aparece nas colecções:FM – Trabalhos Finais de Mestrado Integrado

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