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Título: Deficiência na desidrogenase dos ésteres acil-coenzima A de cadeia média numa população portuguesa: caracterização molecular e funcional
Autor: Luz, Andreia Rocha Custódio da, 1976-
Orientador: Ventura, Fátima
Meireles, Margarida, 1955-
Palavras-chave: Biologia molecular
Doença autossómica
Metabolismo lipidico
Teses de mestrado - 2010
Data de Defesa: 2010
Resumo: A deficiência na desidrogenase dos ésteres acil-coenzima A de cadeia média (MCADD, OMIM 201450) e o erro hereditário mais comum da β-oxidação mitocondrial dos acidos gordos (mFAO). Esta doenca autossómica recessiva caracteriza-se por crises de hipoglicémia hipocetótica, síndrome de Reye, coma e morte mas pode também revelar-se assintomática. A importância de um diagnóstico precoce levou ao alargamento do rastreio neonatal para inclusão desta deficiência. Um dos objectivos deste trabalho consistiu na caracterização molecular de uma população de doentes MCADD e respectivas famílias, num total de 180 individuos. Foi encontrado um genotipo compatível com a doenca em 60 destes indivíduos, incluindo 15 casos familiares. A semelhanca de outras populações, a maioria dos doentes apresenta em homozigotia a mutação c.985A>G (p.K304E) no exão 11 do gene ACADM. Curiosamente, 86,7% dos indivíduos são de etnia cigana. Na totalidade dos alelos mutados estudados foi identificada uma associação deste genotipo com o haplotipo 112 (H1) referente a tres polimorfismos intragénicos, respectivamente para os enzimas BamHI, PstI e TaqαI. Neste estudo foram ainda identificados dois novos haplotipos (212, 122) e duas novas substituições, c.503A>T (p.D143V) e c.1205G>T (p.G377V), ambas em heterozigotia. Não foi encontrada uma relação clara entre o genotipo dos doentes e o seu fenotipo clínico ou metabólico (acilcarnitinas e acilglicinas). A fim de inferir o carácter patogénico das novas mutações encontradas, desenvolveu-se um sistema heterólogo que permitiu expressar, purificar e caracterizar enzimaticamente, não só uma forma recombinante da MCAD selvagem, mas também da variante p.G377V, a qual demonstrou uma actividade residual de cerca de 27% relativamente à forma selvagem confirmando assim a nova mutação c.1205G>T como causadora de doença. No seu conjunto os dados obtidos poderão contribuir para um melhor conhecimento das bases moleculares subjacentes a MCADD e a longo prazo promover o desenvolvimento de novas estrategias terapêuticas para esta doenca hereditária do metabolismo.
Descrição: Tese de mestrado. Biologia (Biologia Molecular Humana). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2010
URI: http://hdl.handle.net/10451/2502
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