Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10451/260
Título: Modulação farmacológica da lesão induzida por isquémia- reperfusão hepática
Autor: Sepodes, Bruno Miguel Nogueira, 1977-
Orientador: Filipe, Helder Dias Mota, 1965-
Lima, Maria Beatriz da Silva, 1951-
Palavras-chave: Farmacologia
Teses de doutoramento
Data de Defesa: 2008
Resumo: O fígado é um órgão particularmente susceptível à lesão induzida por isquémia-reperfusão, o que se torna evidente após situações de choque, trauma, transplantação e hepatectomias. A isquémia-reperfusão do fígado é uma das principais causas de falência hepática aguda, originando lesão e eventualmente morte celular. Embora o processo de reperfusão seja essencial para a sobrevivência do tecido isquémico, este origina por si só lesão tecidular, que tem sido atribuída, entre outros factores, à formação de espécies reactivas de oxigénio (ROS) e activação da poli-(ADP-ribose) polimerase (PARP). Identificámos o tempol enquanto novo fármaco antioxidante susceptível de reduzir a lesão induzida por isquémia-reperfusão. Sabendo que as ROS possuem a capacidade de activar a PARP, demonstrámos pela primeira vez que a inibição da actividade da PARP no fígado, protege o órgão da lesão induzida pela isquémia-reperfusão e pela lesão térmica. A PARP e outras moléculas pró-inflamatórias são dependentes do factor de transcrição nuclear κB (NF-κB). Os ditiocarbamatos, inibidores da activação do NF-κB, atenuam a lesão/disfunção do órgão após isquémia-reperfusão e choque séptico. Para além disto, a indução da heme oxigenase-1 reduziu significativamente a falência múltipla de órgãos associada ao choque séptico e a lesão hepática associada à isquémia-reperfusão do fígado. Tendo em mente o pré-condicionamento farmacológico, demonstrámos o papel citoprotector da eritropoietina humana de origem recombinante na lesão hepática induzida por isquémia-reperfusão do fígado no rato. Identificámos ainda a GSK-3ß como um novo alvo farmacológico neste tipo de lesão hepática, uma vez que a inibição desta enzima protege o fígado da lesão induzida pela lesão térmica e pela isquémia-reperfusão, permitindo-nos retirar ilações quanto à utilização de insulina e outros inibidores da GSK-3ß nos doentes em estado crítico. Tendo como alvo os mediadores gasosos, identificámos o papel do sulfureto de hidrogénio na lesão induzida por isquémia-reperfusão do fígado e do rim, e identificámos mecanisticamente os efeitos responsáveis pela protecção que o sulfureto de hidrogénio parece conferir aos órgãos neste contexto. Este trabalho fornece as bases farmacológicas para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas nas situações associadas à isquémia-reperfusão do fígado.
The liver is particularly susceptible to ischemia-reperfusion injury which is evident after conditions such as shock, trauma, transplantation, and surgical hepatectomy. Liver ischemia-reperfusion injury is still one of the most common causes of acute liver failure, initiating a complex and interrelated sequence of events, resulting in injury to and the eventual death of hepatic cells. Although reperfusion is essential for the survival of ischemic tissue, reperfusion itself causes additional cell injury (reperfusion injury), which has been attributed in other organs to the generation of reactive oxygen species (ROS) and poly-(ADP-ribose) polimerase (PARP) activation inter alia. We have confirmed the role of ROS in an experimental model of liver ischemia-reperfusion injury in the rat and successfully identified tempol as a new antioxidant pharmacological tool. Knowing the ability of free radicals to activate PARP, an enzyme that while is trying to facilitate DNA repair causes the loss of ATP resulting in cell death, we reported for the first time that inhibition of PARP in the liver protects the organ from ischemia-reperfusion injury and burn injury. PARP and other pro-inflammatory molecules are dependent of nuclear factor κB (NF-κB) activation. Dithiocarbamates, known inhibitors of NF-κB activation, attenuated organ injury following ischemia-reperfusion injury and shock. Also, induction of heme oxygenase-1 reduced multiple organ injury associated to septic shock and ischemia-reperfusion injury. Having pharmacological preconditioning in mind, we've demonstrated for the first time that recombinant human erythropoietin protects the liver from ischemia-reperfusion injury. We've also identified GSK-3ß as a new target in this injury to the liver since inhibition of GSK-3ß protected the liver from burn injury and ischemia/reperfusion, giving us evidence of the rationale for using insulin (and other GSK-3ß inhibitors) in critically ill patients. Aiming at gaseous mediators, we've also identified a role for hydrogen sulphide, a newly identified gaseous mediator, in ischemia/reperfusion injury of the liver and kidney, and we shed some light over the mechanism of action that renders hydrogen sulphide a protective role in these conditions. Ultimately, this work provides pharmacological support for the development of new therapeutic strategies in conditions associated to ischemia-reperfusion of the liver, such as liver surgery and transplant.
Descrição: Tese de doutoramento em Farmácia (Farmacologia) apresentada à Universidade de Lisboa através da Faculdade de Farmácia, 2008
URI: http://sibul.reitoria.ul.pt/F/?func=item-global&doc_library=ULB01&type=03&doc_number=000533091
http://hdl.handle.net/10451/260
Aparece nas colecções:FF - Teses de Doutoramento



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