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Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10451/2678

Título: Desenvolvimento não clínico de fármacos para utilização pediátrica: relevância de estudos pré-clínicos em animais jovens como modelos de desenvolvimento humano
Autor: Duarte, Dinah Marçal Verdugo, 1967-
Orientador: Lima, Beatriz Silva, 1955-
Morais, José Augusto Guimarães, 1942-
Palavras-chave: Teses de mestrado
Farmacologia
Pediatria
Farmacocinética
Fármacos
Issue Date: 2007
Resumo: Muitos medicamentos são ainda actualmente utilizados em crianças sem terem sido suficientemente estudados nesta população. A utilização incorrecta dos medicamentos em pediatria, pode provocar riscos significativos, incluindo falta de eficácia e/ou efeitos adversos inesperados. O presente trabalho apresenta uma panorâmica das actuais iniciativas regulamentares relativas ao desenvolvimento de medicamentos em pediatria, bem como as bases do conhecimento actual relativo à farmacologia pediátrica, especialmente os parâmetros farmacocinéticos que poderão influenciar a biodisponibilidade pediátrica. Apresenta ainda os aspectos mais relevantes relativos aos estudos de avaliação não clínica da segurança, com vista à utilização dos ensaios não clínicos em animais jovens, como modelo para avaliação do risco em pediatria. O principal objectivo deste trabalho foi a revisão crítica da literatura científica existente sobre o uso e utilidade de animais jovens no processo de avaliação da segurança de medicamentos pediátricos. Os sistemas orgânicos com um significativo desenvolvimento pós-natal têm um maior risco de apresentar toxicidade farmacológica. Assim, a exposição durante os “intervalos críticos” e sensíveis do desenvolvimento, deverá merecer uma atenção especial e ser integrada na avaliação do risco em medicamentos para crianças. Como os animais jovens apresentam normalmente características de desenvolvimento idênticas às da população pediátrica, poderão ser considerados modelos adequados para a avaliação do efeito farmacológico nesta população. Foi desenvolvido um estudo descritivo, com carácter retrospectivo, com a finalidade de caracterizar os medicamentos aprovados pelo procedimento centralizado de autorização de introdução no mercado, relativamente à sua informação em pediatria. A metodologia utilizada recorre à sistematização e avaliação da informação regulamentar (Resumo das características do medicamento e Relatório público europeu de avaliação) relativa aos estudos de segurança em animais jovens, como forma de prever efeitos em Pediatria. No total de 226 medicamentos aprovados, verificou-se que 72 (31,9%) possuem “Informação pediátrica”: 40 (17,7%) são especificamente indicados em pediatria e 32 (14,2%) poderão ser potencialmente utilizados em pediatria. A maioria destes medicamentos (57,6%) encontram-se indicados em idades superiores a 2 anos, incluindo os escalões etários das crianças e adolescentes. A área terapêutica com maior número de medicamentos com informação pediátrica (32/72, 44,4%) e a referente aos Anti-infecciosos. Foram identificados 22 medicamentos (9,7% do total) com ensaios não clínicos em animais jovens, incluídos no seu desenvolvimento pré-clínico: 11 (50%) com indicação terapêutica em pediatria, 4 (18,2%) com posologia pediátrica e potencial utilização em pediatria e 7 (31,8%) contra-indicados na população pediátrica. A maioria destes medicamentos são anti-retrovirais, aprovados em idades superiores a 2 anos. A maior parte destes ensaios avaliam a toxicidade ou toxicocinética, sendo o rato a espécie mais prevalente. Os resultados mostram que a informação pediátrica nos medicamentos aprovados pelo procedimento centralizado e insuficiente em relação as necessidades em pediatria. Os resultados dos ensaios não clínicos em animais jovens parecem revelar-se úteis, especialmente na previsão de efeitos adversos e/ou tóxicos, na população pediátrica. O impacto destes ensaios na decisão da indicação terapêutica em pediatria não pode ser estabelecido através da análise dos resultados apresentados, mas existem algumas situações que comprovam a sua utilidade. A necessidade de iniciar estes ensaios em medicamentos pediátricos, devera assim ser avaliada caso a caso. Desta forma, concluímos que os ensaios não clínicos em animais jovens devem ser considerados quando os resultados de segurança clínica e os resultados de ensaios não clínicos se revelarem insuficientes para a avaliação da segurança, numa determinada sub-população pediátrica.
Many medicinal products are currently used in children without proper studies on this population. The incorrect use of medicines in children can be the cause of significant risks, including a lack of efficacy and/or unexpected adverse effects. This essay presents an overview of the on-going regulating initiatives in relation to the development of medicinal products in paediatrics, as well as the grounds of the current knowledge regarding paediatric pharmacology, especially the pharmacokinetic parameters that may influence the paediatric bioavailability. It also presents the main aspects regarding the non clinical safety testing and the utilization of juvenile animal testing as a model for the evaluation of the risk for children. This work’s main objective was the critical revision of the existing scientific literature regarding the use and utility of juvenile animals in the process of evaluating the safety of paediatric medicinal products. The organic systems possessing a considerable post-natal development have a major risk of pharmacologic toxicity. Therefore, the exposure during the sensitive and “critical windows” of development, should have special attention and be included in the risk evaluation of paediatric medicinal products. Since juvenile animals normally present developmental characteristics identical to the paediatric population, they could therefore be considered as adequate models in the evaluation of the pharmacological effect in this population. A descriptive, retrospective study for the characterization of medicinal products approved by the centralised procedure of marketing authorization, regarding the information in the paediatric population was performed. The methodological approach used the systematic evaluation of the official information (Summary of product characteristics and European public assessment report) regarding the safety testing in juvenile animals, as a way to predict the effects in paediatrics. In a total of 226 approved medicinal products, 72 (31,9%) had “Paediatric information”: 40 (17,7%) were specifically indicated for children and 32 (14,2%) could potentially be used in children. The majority of this medicinal products (57,6%) were indicated for ages older then 2 years, including children and adolescents. The therapeutic area with more medicinal products with paediatric information (32/72, 44,4%) is the one concerning anti-infective agents. 22 medicinal products (9,7% of total) were identified with juvenile animals testing included in their preclinical development : 11 (50%) with paediatric indication, 4 (18,2%) with paediatric posology and potential use in children and 7 (31,8%) contraindicated for paediatric population. The majority of these medicines are anti-retroviral, approved in ages older then 2 years. Most of these tests evaluate the toxicity and toxicokinetics, with the rat being the prevalent species. The results reveal that the paediatric information in medicinal products approved by the centralised procedure is insufficient, regarding paediatric needs. The results regarding juvenile animal safety testing are apparently useful, especially in predicting adverse and/or toxic events in the paediatric population. The impact of these testing in the decision of paediatric indications could not be established through the present results, but there are some situations that prove their utility. The need to perform these tests in paediatric medicinal products should be assessed in a case by case basis. It can be therefore concluded that the juvenile animal safety testing should be considered when the clinical and preclinical safety results prove to be insufficient in the safety evaluation, for a paediatric sub-population.
Descrição: Tese de mestrado, Regulação e Avaliação de Medicamentos e Produtos de Saúde, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2007
URI: http://hdl.handle.net/10451/2678
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