Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10451/27683
Título: Desenvolvimento de moléculas híbridas de agentes alquilantes para tratamento do glioma
Outros títulos: Development of alkylating hybrid molecules of triazenes for the treatment of glioma
Autor: Braga, Cláudia Marisa Fernandes
Orientador: Rocha, Maria de Jesus Perry da Câmara Saldanha
Falcão, Ana Sofia
Palavras-chave: Brain
Glioma
Hybrids
Triazenes
Histone deacetylase inhibitors
Teses de mestrado - 2016
Data de Defesa: 18-Fev-2016
Resumo: Glioma is a type of primary brain tumor that arises from glial cells. The most common of malignant gliomas, glioblastoma multiforme, has a median survival of approximately 14 months after diagnosis. Temozolomide is the major anticancer agent for gliomas. It is a triazene alkylating agent and, owing to its lipophilicity, has two features that make it an antitumor of choice: can be given orally and is able to cross the blood-brain barrier. However, therapeutic effectiveness is often disappointing, largely in consequence of the lack of selectivity for tumor cells, insufficient drug concentration in the tumor and notorious resistance. Valproic acid is an anticonvulsant used in the treatment of epilepsy. Also, valproic acid inhibits a subset of histone deacetylases (HDAC) and affects gene transcription. Furthermore, it inhibits DNA repair, thereby potentiating cytotoxic treatments such as chemotherapy or radiation therapy. A promising research line in this field is the development of the so-called hybrid molecules, which has shown to be more effective by having a superior therapeutic effect. This research work is based on the design of novel hybrid compounds (HYBCOM, HYBBUT, HYBISO, HYBETHYL and HYBGLINIB) with two units, an aryltriazene and one HDAC inhibitor, connected by an amide linkage . The synthesis of the hybrid compound was attempted with different methodologies, based on carboxylic acid activation with low to average yields. The most efficient method was CDI / HOBt with yields ranging from 22 to 87 %. The stability in phosphate buffer pH 7.4 and human plasma (80% v/v) was acessed by HPLC and hybrid compounds showed to be generally stable in phisiological conditions, with half-lives ranging from 14 to values greater than 72h. Moreover, lipophilicity and other molecular properties determined, showed favorable druglikeness of the hybrid compounds. Additionally, hybrid compounds were screened for their inhibitory activity against HDAC, showing that HYBCOM 2 and HYBBUT presented enhanced activity comparing to the respective HDAC inhibitors alone. Also, preliminary results towards a glioma cell line (GL261), demonstrated that HYBCOM 1 and HYBETHYL have higher efficacy with lower concentrations, when compared to Temozolomide. Triazene hybrid molecules revealed to be a promising approach for glioma treatment, providing enhanced HDAC inhibitors, with remarkable anti-tumor potential.
Glioma é o termo geral para descrever um tipo de tumor cerebral primário, originado a partir das células gliais. O mais comum dos gliomas malignos, glioblastoma multiforme, apresenta um tempo de sobrevivência médio de 14 meses após diagnóstico. Temozolomida é o principal agente anticancerígeno para o tratamento de gliomas. É um triazeno alquilante de DNA e, devido à sua lipofilia, apresenta duas características que o tornam um antitumoral de eleição: pode ser administrado oralmente e é capaz de atravessar a barreira hemato-encefálica. No entanto, a sua eficácia terapêutica é limitada, devido em grande parte, à falta de seletividade para células tumorais, concentração insuficiente no local de ação e desenvolvimento de fenómenos resistência. Ácido valpróico é um agente anticonvulsivante utilizado no tratamento da epilepsia. Adicionalmente, inibe um subconjunto de histonas desacetilases e afeta a transcrição genética. Inibe também a reparação do ADN, potenciando assim, tratamentos citotóxicos, tais como a quimioterapia ou radioterapia. Desta forma, uma abordagem promissora nesta área é o desenvolvimento de moléculas híbridas, a qual tem mostrado ser mais eficaz, com efeito terapêutico superior. Este projeto de investigação baseia-se no design de novos compostos híbridos (HYBCOM, HYBBUT, HYBISO, HYBETHYL e HYBGLINIB) com duas unidades, um ariltriazeno e um inibidor HDAC, unidos por uma ligação amida. A síntese dos compostos híbridos foi conseguida com recurso a diversas metodologias baseadas na ativação inicial do ácido carboxílico. O método mais eficiente foi CDI / HOBt com rendimentos entre 22 e 87%. A estabilidade em tampão fosfato pH 7,4 e plasma humano (80% v/v) foi determinada por HPLC, e os compostos híbridos mostraram ser geralmente estáveis em condições fisiológicas, com semi-vidas variáveis entre 14 e valores superiores a 72 horas. A determinação da lipofilia e de outras propriedades moleculares revelaram que os compostos híbridos apresentam propriedades drug-like. Adicionalmente, os compostos híbridos foram investigados relativamente à sua capacidade para inibir HDACs e verificou-se que HYBCOM 2 e HYBBUT apresentaram atividades melhoradas em comparação com os respectivos inibidores de HDAC isoladamente. Além disso, os resultados preliminares em linhas celulares de glioma (GL261) demonstraram que HYBCOM 1 e HYBETHYL têm uma eficácia mais elevada, com concentrações mais baixas, quando comparados com Temozolomida. As moléculas híbridas de triazenos revelaram ser uma abordagem promissora, originando inibidores de HDAC melhorados, com um notável potencial anti-tumoral.
Descrição: Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2016
URI: http://hdl.handle.net/10451/27683
Designação: Mestrado em Química Farmacêutica e Terapêutica
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