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Título: Search for antagonists of the orphan G protein-coupled R Mas-related gene receptor (Mrg) X2
Autor: Caeiro, Sara Inês de Matos
Orientador: Müller, Christa E.
Lima, Beatriz
Palavras-chave: GPCR
MrgX2
Nociception
Inflammation
Menadione
Mestrado Integrado - 2013
Data de Defesa: 2013
Resumo: The large majority of receptors in human organism belongs to the superfamily of G protein-coupled receptors (GPCR). This superfamily is constituted of eleven families with distinct ligands and physiological roles, meaning they are a good drug target. Many GPCRs do not have any known ligand being denominated as orphan receptors. Over the past years several compounds were found as ligands for these receptors using reverse pharmacology. One of the families belonging to the GPCR superfamily is the Mas-related gene X (MrgX) receptor family. The MrgX2 receptor is a member of this family and is implicated in nociception and in inflammatory process. Cortistatin-14 has been reported as a natural ligand, but other agonists have also been identified. Despite this, no MrgX2 antagonist has yet been described. In this study two compound libraries were screened using β-arrestin assay in order to identify antagonists for the MrgX2 receptor. From the 1560 screened compounds one demonstrated a possible antagonistic activity: menadione. This is an analogue of vitamin K. Further studies must be performed in order to assess the mechanism of the antagonistic effect and the specificity of menadione. This molecule may serve as a lead structure for the development of more potent MrgX2 antagonists.
A grande maioria dos recetores no organismo humano pertence à superfamília dos recetores acoplados à proteína G (GPCR). Esta superfamília é constituída por onze famílias com ligandos e funções fisiológicas distintas, conferindo-lhes especial interesse como alvos terapêuticos. Muitos GPCRs não têm ligando conhecido e são denominados recetores órfãos. Nos últimos anos muitos compostos foram classificados como ligandos destes recetores, usando farmacologia reversa. Uma das famílias que pertence à superfamília GPCR é a dos recetores Masrelated gene X (MrgX). O recetor MrgX2 é um membro desta família que participa na nocicepção e no processo inflamatório. A cortistatina-14 foi identificada como o seu ligando natural, mas outros agonistas também têm sido reportados. No entanto nenhum antagonista foi descrito até à data. Neste estudo duas bibliotecas de compostos foram testadas usando o ensaio da β-arrestina com o objetivo de encontrar um antagonista para o recetor MrgX2. Dos 1560 compostos testados um mostrou possível atividade antagonista: a menadiona. Esta é um análogo da vitamina K. É ainda necessário o desenvolvimento de estudos posteriores que permitam verificar o mecanismo do efeito antagonista e a especificidade da menadiona. Esta molécula poderá servir como estrutura modelo para o desenvolvimento de antagonistas mais potentes para o recetor MrgX2.
Descrição: Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2013
URI: http://hdl.handle.net/10451/29294
Designação: Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas
Aparece nas colecções:FF - Trabalhos Finais de Mestrado Integrado

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