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Title: Cancer : metabolic dysfunction, nutrition and quality of life
Authors: Ravasco, Paula, 1975-
Orientador: Camilo, Maria Ermelinda, 1943-
Keywords: Neoplasias
Qualidade de vida
Teses de doutoramento - 2007
Issue Date: 2006
Abstract: Cancer is a major cause of morbidity and mortality worldwide. Cancer is the second most frequent cause of death and is becoming the leading cause of death in an ageing population, as most cancers occur in older adults; of note, cancer-related malnutrition is the immediate cause of death of 20% of the patients with cancer. Notwithstanding that different cancer types or locations may display different nutritional patterns, there is some inconsistency between studies in what concerns nutritional status assessment and cancer/treatment-related variables. A thorough analysis of their interaction is long due, in order to step forward the eagerly awaited evidence to foster the integration of appropriate nutritional therapy. Moreover, although 8 to 84% of cancer patients may present some degree of nutritional deterioration, which has been associated with functional impairment, the interaction between nutritional status and intake, symptoms and other disease/treatment-related factors, is a complex combination which may dictate patients’ Quality of Life (QoL). Nevertheless, the multitude of interactions between cancer location and stage, treatments, nutritional status and intervention, morbidity and QoL has never been thoroughly explored. The evidence for these interactions will be demonstrated in this thesis, which results from the collision of data from several prospective studies conducted in cancer patients. The present Thesis is structured into five sections. 1. Section 1 comprises Chapter 1 and Chapter 2. Chapter 1 describes the aims and the outline of the thesis. Chapter 2 consists of a general introduction reviewing the main concepts relevant to the studies’ design and analyses undertaken in the work ascribed to this thesis; specifically the multifactorial nature of cancer-related malnutrition, its impacts on the patients’ disease progress as well as the interactions between nutrition, morbidity and Quality of Life. 2. In Section 2, a pilot study conducted in a heterogeneous cancer patient population referred for radiotherapy is presented, which includes a critical analysis of different methods to measure QoL and the effect of nutritional intervention on nutritional parameters and QoL: • Chapter 3. Patients submitted to radiotherapy (RT), particularly of the head and neck or the gastrointestinal tract, are at higher risk of malnutrition, aggravated by the therapy induced toxicity that may further compromise nutrition and functional status. Since patients’ QoL reflects functional status, psychosocial well being, health perceptions and disease/treatment-related symptoms, the patients’ nutritional status, nutritional intake and symptoms are thus likely to assume a significant role in their QoL. We investigated: 1) the patients’ nutritional status, nutrient intake and QoL at the onset and at the end of RT, 2) whether individualised nutritional counselling, despite RT-induced symptoms, was able to enhance nutrient intake over time and whether the latter influenced the patient’s QoL and 3) which symptoms may have anticipated poorer QoL and/or reduced nutritional intake. This study showed that in patients prone to develop nutritional problems and to report the worst QoL during RT, an individualised nutritional counselling did improve nutritional intake which was identified as central to a better QoL. Additionally, from the two QoL instruments tested, the non-specific EUROQOL should be used routinely because its completion is less time consuming; the more comprehensive cancer-specific EORTC QLQ C-30 instrument covers more items and scales, identifies more domains and specific complaints, and although time consuming provides the accuracy required for research. Both instruments were able to assess patients’ QoL and both revealed the relevance of nutrition care. 3. Section 3. • Chapter 4. Based on this background, gathering validated objective data on nutritional status and its evolution throughout the disease course is of prime concern. Thus, we conducted a prospective study in head and neck, oesophageal, stomach and colorectal cancer patients, aiming to explore the intricate construct of various disease-related and diet-related factors potentially implicated in the patients’ nutritional deterioration. The disease extent was hypothesized as key to current nutritional status, which was assessed by three different methods, further compared in order to disclose their reliability. Regardless of the nutritional assessment method used, nutritional depletion was a multifactorial outcome determined by cancer and diet-related factors, all of which were simultaneously evaluated in a general linear model. Advanced cancer stage showed by far the most significant association with worse nutritional status; cancer locations, duration of the disease, protein and energy intake, and previous surgery or chemotherapy, were also significantly associated. Besides the identification of valid nutrition assessment tools, this study provided novel clinical evidence of the complex interactions between cancer and/or treatment-related variables and diet modifications, all of which exerted a combined effect on the patients’ nutritional deterioration. Cancer location was the dominant factor influencing the pattern and/or progression of nutritional deterioration; though the tumour burden for the host was of major importance. Our results were consistent with the hypothesized relations between progressive disease and wasting, which purportedly exacerbate every organ/systemic physiological derangement. • Chapter 5. It then became necessary to explore the potential interaction(s) between various disease-related and diet-related factors likely to be implicated in the patients’ QoL. A prospective cross-sectional study was thus conducted in head and neck, oesophageal, stomach and colorectal cancer patients; the specific aims were to evaluate patients’ nutritional status, nutrient intake and QoL, taking into account the disease stage and previous therapeutic interventions, to determine the potential inter-relations, and to quantify the relative impact of cancer/treatments and/or nutrition-related factors on patients’ QoL. This study provided objective evidence that cancer, diet deficits, nutritional deterioration and therapeutic interventions are determinants of the patients’ QoL, but with distinct relative weights. Whilst chemotherapy and surgery were perceived by the patients as of minor relevance, nutritional deficits and/or deterioration were intrinsic to the cancer location and stage, to reduced energy/protein intake and to weight loss, which were independent determinants of QoL. These results concur with seminal landmark data which revealed that semi-starvation impairs functional and psychological abilities, and in addition corroborated our previous study demonstrating the relationship between progressive disease and wasting. 4. Section 4. Based on the knowledge that in the above mentioned cancer patients, the location and stage of the disease as well as nutritional aspects are major determinants of patients’ QoL, it remained to be proven whether nutritional intervention might influence outcomes; therefore two prospective randomised controlled trials of nutritional therapy were conducted: 1) in colorectal cancer or 2) head and neck cancer outpatients, in order to address the potential role of adjuvant oral nutritional support on patients’ outcomes. • Chapter 6. The study herewith summarised was designed to test the hypothesis of a causal pathway between nutritional therapy and functional/clinical outcomes. A prospective randomised controlled trial, in colorectal cancer patients referred for radiotherapy, was designed to investigate whether, and to what degree, total oral intake was affected by dietary counselling or ad libitum intake supplemented with commercial supplements, both provided during RT. Furthermore the impact of nutritional intake on predefined outcomes, nutritional status and QoL, during treatment and 3 months later was examined. Despite the expected and experienced detrimental effects of RT, concurrent nutrition care integrated in the overall patient management allowed proper assessment of nutritional status and nutritional requirements, dietary counselling, education and monitoring of diet compliance and timely management of symptoms. Nutrition intervention was central to the improvement of colorectal cancer patients’ nutritional as well as non-nutritional outcomes: nutritional intake and status, QoL and lessened morbidity even in the medium term. Adding oral nutritional supplements to the diet did not appear to be as effective as dietary counselling. The control group showed a progressive deterioration in all items. • Chapter 7. Within a similar framework, with the same goals and an identical study design as in Chapter 6, the results of a prospective randomised controlled trial of nutritional therapy in head and neck cancer patients, referred for radiotherapy, are presented. The results were similar to those registered in colorectal cancer patients: nutritional counselling was indeed central to the improvement of a diversity of patient outcomes in such patients: nutritional intake, nutritional status, QoL and lessened morbidity, even in the medium term, after treatment completion. Adding oral nutritional supplements to the diet did not appear to be as effective as dietary counselling. Indeed, concurrent individualized dietary counselling based on regular foods, was the most effective means of improving patients’ nutritional intake, status and QoL during RT which are sustained 3 months after its completion, thereby lessening RT induced morbidity. The control group showed a progressive deterioration in all items. 5. Finally, Section 5 comprises Chapter 8 in which results of the studies ascribed to this thesis are discussed and some guidelines for potential future research are also suggested.
O cancro é causa major de morte e morbilidade a nível mundial. É a segunda causa de morte mais frequente, e a mais importante em populações cada vez mais idosas, uma vez que a maioria dos tumores são diagnosticados em indivíduos mais velhos; de notar que a malnutrição associada ao cancro é causa de morte em 20% dos doentes. Apesar de cancros de diferentes tipos e localizações anatómicas determinarem padrões nutricionais diferentes, existe enorme discrepância entre estudos quanto à avaliação do estado nutricional e variáveis associadas à doença oncológica e/ou decorrente do(s) tratamento(s). É de há muito necessária uma análise aprofundada das potenciais interacções entre estas variáveis, com o objectivo de gerar evidência científica que justifique a integração de adequada terapêutica nutricional nos cuidados prestados ao doente. Adicionalmente, embora a prevalência da malnutrição em doentes oncológicos seja de 8 a 84%, e estando associada a limitações da capacidade funcional, a interacção entre estado e ingestão nutricionais, sintomas e outros factores associados à doença/tratamento(s) é uma combinação complexa que pode determinar a Qualidade de Vida (QV) destes doentes. No entanto, a multiplicidade de interacções entre o tumor, sua localização e estadio, tratamentos, estado e intervenção nutricionais, morbilidade e QV nunca foi explorada de forma sistemática. A evidência que consubstancia estas interacções será demonstrada na presente tese, que resulta da compilação de resultados obtidos em diversos estudos prospectivos realizados com doentes oncológicos. A presente Tese está estruturada em cinco secções. 1. A Secção 1 contém o Capítulo 1 e o Capítulo 2. O Capítulo 1 inclui a descrição dos objectivos e o esquema do conteúdo temático desta tese. O Capítulo 2 consiste numa introdução geral que engloba uma revisão dos principais conceitos relevantes para o desenho e análises realizados nos estudos que dão corpo a esta tese; em concreto, a natureza multifactorial da malnutrição associada ao cancro, o seu impacto da progressão da doença, bem como as interacções entre nutrição, morbilidade e Qualidade de Vida. 2. A Secção 2 contém o Capítulo 1 no qual é apresentado um estudo piloto realizado numa população heterogénea de doentes oncológicos referenciados para radioterapia; nesse estudo é realizada uma análise crítica de diferentes métodos de avaliação da QV e o efeito da intervenção nutricional em parâmetros nutricionais e de QV: • Capítulo 3. Os doentes submetidos a radioterapia (RT), em particular a cancro da cabeça e pescoço ou tracto gastrintestinal, apresentam maior risco de vir a desenvolver malnutrição agravada pela toxicidade decorrente do tratamento, que pode ainda influenciar a sua alimentação e estado funcional. Porque a QV dos doentes reflecte vários aspectos que englobam: estado funcional, bem-estar psicológico, percepções relativas à sua saúde e a sintomas decorrentes da doença/tratamento(s), também o estado e ingestão nutricionais podem ter um papel significativo na QV de cada doente. Neste estudo foram avaliados: 1) o estado e ingestão nutricionais e QV dos doentes no início e no fim da RT, 2) se o aconselhamento nutricional individualizado, apesar da sintomatologia decorrente da RT, seria capaz de melhorar a ingestão, e se esta melhoria viria a ter algum reflexo na QV dos doentes, e 3) quais os sintomas que pudessem antecipar uma pior QV e/ou redução da ingestão nutricional. Este estudo mostrou que, em doentes com maior probabilidade de vir a desenvolver problemas nutricionais e pior QV durante a RT, o aconselhamento nutricional individualizado melhorou a ingestão nutricional, identificada como fulcral para uma melhor QV. Para além disso, verificámos que dos dois instrumentos de QV avaliados, o instrumento inespecífico EUROQOL pode ser utilizado na rotina, uma vez que o seu preenchimento é menos moroso; porém, o instrumento mais abrangente e específico para doentes oncológicos EORTC QLQ C-30, engloba mais itens e escalas, identifica mais domínios e sintomas específicos e embora seja mais moroso, tem a precisão e rigor exigidos para uso em investigação. Ambos os instrumentos avaliaram eficazmente a QV dos doentes e ambos revelaram a relevância da terapêutica nutricional. 3. Secção 3. • Capítulo 4. Com base nos resultados antes obtidos, a recolha e análise de dados objectivos e válidos sobre o estado nutricional e sua evolução no decorrer da doença oncológica passou a ser um objectivo necessário. Assim, realizámos um estudo prospectivo em doentes com cancro da cabeça e pescoço, esófago, estômago e cólon/recto com o objectivo de explorar a complexidade decorrente de vários factores associados à doença e/ou à nutrição, potencialmente implicados na deterioração nutricional dos doentes. O estadio da doença foi a hipótese levantada como tendo potencialmente maior influência no estado nutricional; este foi avaliado por três métodos diferentes, posteriormente comparados de forma a analisar a sua validade. Independentemente do método de avaliação nutricional utilizado, verificámos que a deterioração nutricional, “outcome” de natureza multifactorial, é determinada por factores associados ao tumor e a aspectos relacionados com a nutrição, quando todos os factores foram avaliados em simultâneo por método linear generalizado. O estadio avançado do tumor revelou claramente ter a associação mais significativa com um pior estado nutricional; a localização anatómica do tumor, a duração da doença, a ingestão calórica e proteica, e a cirurgia ou quimioterapia prévias, também estavam significativamente associadas. Para além da identificação de ferramentas de avaliação nutricional validadas, este estudo contém evidência clínica pioneira e reveladora das complexas interacções entre numerosas variáveis, não apenas associadas ao tumor e/ou tratamentos mas também a modificações na ingestão nutricional; todas, embora com pesos diferentes, exercem um efeito combinado na deterioração nutricional dos doentes. A localização do tumor foi o factor dominante a influenciar o padrão e/ou progressão da deterioração nutricional, mas o estadio avançado do tumor teve uma importância major. Os nossos resultados foram consistentes com as relações anteriormente suspeitadas entre progressão da doença e deterioração nutricional, esta ultima com o potencial de agravar disfunções orgânicas/sistémicas e fisiológicas. • Capítulo 5. Tornou-se então necessário investigar potenciais interacções entre vários factores, relacionados com a doença e com a nutrição potencialmente associados com a QV dos doentes. Foi assim desenvolvido um estudo prospectivo transversal em doentes com cancro da cabeça e pescoço, esófago, estômago e cólon/recto. Os seus objectivos específicos consistiram em avaliar o estado e ingestão nutricionais e QV dos doentes, tendo em consideração o estadio da doença e intervenções terapêuticas prévias, de molde a determinar as potenciais inter-relações e quantificar o impacto relativo para a QV dos doentes, atribuível ao tumor/tratamentos e/ou factores associados à nutrição. Este estudo evidencia que o cancro, défices de ingestão, deterioração do estado nutricional e intervenções terapêuticas, são determinantes da QV dos doentes, apesar de terem pesos relativos distintos. Enquanto os doentes atribuiam uma importância minor à quimioterapia e cirurgia, os défices nutricionais e a deterioração do estado nutricional eram mais valorizados e intrinsecamente relacionados com a localização e estadio do tumor, com a reduzida ingestão calórico-proteica e com a perda ponderal, factores determinantes e independentes da QV. Estes resultados, concordantes com anterior demonstração experimental irrefutável de que o semi-jejum prolongado compromete as capacidades funcional e psicológica, corroboram ainda o nosso estudo anterior ao demonstrarem a relação entre doença avançada e depleção nutricional. 4. Secção 4. Tendo como base o conhecimento de que nos grupos de doentes oncológicos supracitados, a localização e estadio da doença bem como aspectos nutricionais são determinantes major da sua QV, permanecia a hipótese a testar de que forma a intervenção nutricional poderia influenciar diversos “outcomes”. Foram assim realizados dois ensaios clínicos prospectivos randomizados e controlados com terapêutica nutricional, 1) em doentes com cancro colorectal e 2) em doentes com cancro da cabeça e pescoço, de forma a estudar o potencial papel desempenhado pelo suporte nutricional oral adjuvante em diversos “outcomes”. • Capítulo 6. O estudo aqui resumido foi desenhado para testar a hipótese da existência de uma relação causal entre terapêutica nutricional e “outcomes” funcionais/clínicos. Este ensaio clínico prospectivo randomizado controlado de terapêutica nutricional, em doentes com cancro colorectal referenciados para RT, foi desenhado para investigar se, e de que forma, a ingestão oral total era influenciada por aconselhamento dietético individualizado ou por ingestão ad libitum suplementada com suplementos comerciais, ambos administrados apenas durante a RT. Foi também examinado o impacto da ingestão nutricional em “outcomes” pré-definidos, estado nutricional e QV, durante o tratamento e 3 meses após o seu terminus. Apesar dos esperados, e verificados, efeitos deletérios da RT, a intervenção nutricional integrada na abordagem terapêutica global permitiu não só a avaliação do estado nutricional e necessidades dietéticas, mas também o aconselhamento e educação nutricionais, a monitorização do cumprimento das recomendações nutricionais, bem como a adequação atempada da nutrição conforme a sintomatologia. A terapêutica nutricional foi essencial para a melhoria de “outcomes” nutricionais e não-nutricionais em doentes com cancro colorectal, a saber: estado e ingestão nutricionais, QV e redução da morbilidade mesmo a médio prazo. A adição de suplementos orais à dieta não foi tão eficaz como o aconselhamento nutricional. Todos os itens sob avaliação pioraram significativamente no grupo controlo apenas com ingestão ad libitum. • Capítulo 7. Partindo de uma hipótese semelhante, com objectivos e desenho de estudo idênticos ao do Capítulo 6, apresentamos neste capítulo os resultados de um ensaio clínico prospectivo randomizado controlado com terapêutica nutricional em doentes com cancro da cabeça e pescoço referenciados para RT. Os resultados foram semelhantes aos verificados em doentes com cancro colorectal: o aconselhamento nutricional foi de facto essencial para a melhoria de uma diversidade de “outcomes” nestes doentes, a saber: estado e ingestão nutricionais, QV e redução da morbilidade, mantidos a médio prazo mesmo após o terminus do tratamento. O efeito da adição à dieta de suplementos nutricionais não foi tão benéfico como o aconselhamento nutricional. O aconselhamento nutricional individualizado baseado em alimentos correntes foi realmente a forma mais eficaz de melhorar o estado e ingestão nutricionais e a QV dos doentes durante a RT, melhoria que se mantém 3 meses após o fim do tratamento e com consequente redução da morbilidade decorrente da RT. Todos os itens sob avaliação pioraram significativamente no grupo controlo apenas com ingestão ad libitum. 5. Por fim, a Secção 5 inclui o Capítulo 8 no qual se apresenta a discussão dos resultados dos estudos que formam esta tese, e são apontadas algumas linhas orientadoras e sugestões para investigação futura.
Description: Tese de doutoramento em Ciências da Saúde (Nutrição), apresentada à Universidade de Lisboa através da Faculdade de Medicina, 2007
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