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Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10451/3508

Title: Behavioural effects of chronic administration of Imipramine in food and water regarding anxiety and depression paradigms on naïve C57BL/6N male mice
Authors: Nunes, João Pedro da Costa Álvares Viegas
Advisor: Strekalova, Tatyana
Pawluski, Jodi
Keywords: Farmacoterapia
Ensaios clínicos
Depressão
Ansiedade
Murganhos
Teses de mestrado - 2011
Issue Date: 2011
Abstract: Depression is a heterogeneous disorder with a lifetime prevalence of 15% that encompasses high disability, social and financial burden. More studies are needed for better treatment of this disorder, therefore pre-clinical models are important for the development of new drug candidates and the improvement of our knowledge on available therapies. Here, the effects of the administration via food or drinking water of a low dose of imipramine, a tricyclic antidepressant, which is used as a reference compound in animal models of depression were tested. The objectives were to assess whether 1) these two methods of drug delivery are effective in the induction of behavioural effects in mouse models of depression and anxiety and 2) a selected dose of imipramine elicits, at the same time, general effects on locomotion, water intake and body weight, which were previously described for a higher drug dose in the same study design and considered as signs of toxicity. To address the first question, naive C57BL6 mice were treated with imipramine (7 mg/kg/day) for 4 weeks either with drinking water and food and tested in the sucrose preference, forced swim and tail suspension tests. Body weight, open field locomotion and novel cage activity were evaluated in order to address the second question. First, the results of this work suggest positive answer to both questions. Second, more pronounced effects of the antidepressant on both types of behavioural read-outs were found in mice treated via drinking water. The present work shows that both ways of imipramine dosing are effective in mice and that the employed dose elicits anti-depressant and anti-anxiety effects. However, as the applied treatment results in changes in animals’ weight, locomotion and drinking patterns that may compromise behavioural measurements during pre-clinical studies which use it, the usefulness of such treatment in antidepressant drug development is questioned.
As doenças de foro psiquiátrico são entidades clínicas complexas e heterogéneas com um forte pendor hereditário, como é o caso da depressão e das manifestações patológicas de ansiedade. Estas apresentam uma incidência de 20.8% e 28.8% respectivamente e uma prevalência ao longo da vida de 15%, o que corresponde a mais de 20 milhões de pessoas afectadas por ano, acarretando uma grande morbilidade e fardo social que corresponde a encargos financeiros superiores a 80 biliões de dólares anuais, considerando apenas os Estados Unidos. Estudos estatísticos da Organização Mundial de Saúde prevêem que a depressão seja a segunda maior causa de desabilitação e morbilidade em 2020, unicamente suplantada pela condição de isquémia cardíaca. Apesar de se tratar de entidades clínicas distintas há uma elevada taxa de co-ocorrência entre as diversas manifestações de ansiedade patológica e depressão. De acordo com um estudo americano conduzido por Kessler e colaboradores (1994, 2004, 2005a, 2005b, 2006), 58% dos indivíduos que experienciam depressão co-manifestam ansiedade patológica e 67% dos sujeitos ansiosos compartilham episódios depressivos. A debilidade causada por estes estados propicia ou está associada também à co-incidência com patologias cardiovasculares (15-25%), asma (43%), síndromes gastrointestinais (10-25%), dor crónica (11-27%), artrite reumatóide (25-35%), fibromialgia (60%), obesidade (37%), cancro (10-30%) e suicídio (10-15%), este último correspondendo a cerca de um terço do total de ocorrências nos Estados Unidos. A exposição a stresse e situações traumáticas é considerada como o principal factor de predisposição para a ocorrência de ansiedade e depressão, razão pela qual muitos dos modelos animais desenvolvidos compreendem uma avaliação da resposta etológica face a paradigmas como sejam os de desespero/inescapabilidade, exposição imprevisível, stresse crónico moderado, preferência/recompensa ou de conflito aproximação/evicção. O tratamento destas condições patológicas no ser humano envolve farmacoterapia suplementada por psicoterapia e medidas auxiliares como exercício físico, embora nos modelos animais mais utilizados, dos quais 95% são roedores, apenas a primeira abordagem é sustentável sendo a única mensurável e possível de ser modelada. O emprego de tratamento pré-clínico em modelos animais possibilita avaliar o efeito de novos medicamentos ou expandir o conhecimento sobre a acção de drogas actuais. A abordagem farmacológica da depressão reside no uso de antidepressivos. Os mais comuns pertencem a duas classes: tricíclicos e inibidores selectivos da re-internalização de serotonina. Dos primeiros destaca-se a imipramina, descoberta no fim da década de 1950 por Ronald Kuhn, que actua sobre a serotonina, norepinefrina, epinefrina e dopamina, mas que comporta efeitos secundários sérios maioritariamente pela sua acção anticolinérgica. Dos segundos, introduzidos no final da década de 1980, realçam-se o citalopram e a fluoxetina, especializados no bloqueio da reinternalização da serotonina, apresentando um melhor perfil de tolerância e menos efeitos secundários. Foram efectuados estudos em que se verificou que os antidepressivos também manifestam, em muitos casos, acção ansiolítica. A farmacoterapia para as diversas manifestações de ansiedade patológica recorre ao uso de ansiolíticos como as benzodiazepinas e azapironas, as quais substituíram os barbitúricos, utilizados essencialmente pelos seus efeitos sedativos, mas que recorrentemente comportavam efeitos secundários graves e apresentavam uma elevada taxa de mortalidade associada. A selecção de uma adequada via de administração e dose são essenciais pois podem influir directamente no desempenho dos animais em situações de teste. Administrações por injecção, seja intraperitoneal ou endovenosa permitem um efeito mais rápido do agente farmacológico, mas requerem manipulação acrescida dos animais, causa desconforto, picos de concentração e comporta o risco de infecção, enquanto outras abordagens mais naturais como através da comida ou bebida, sustentam a auto-administração e um consumo mais ou menos regular, com a desvantagem de uma mais lenta cinética de absorção e um menor controlo sobre a dose real administrada. Neste trabalho foram testados em murganhos da estirpe C57BL/6 os efeitos da administração através de comida ou de água de uma dose baixa de imipramina, um antidepressivo tricíclico actualmente utilizado como tratamento de referência em modelos animais para o estudo da depressão. Os objectivos do presente estudo foram avaliar se 1) ambas as vias de administração descritas são eficazes na indução de efeitos comportamentais em modelos de ansiedade e depressão em murganhos; 2) uma dose determinada de imipramina evidencia, em simultâneo, efeitos sobre a locomoção geral, consumo de soluções e alterações de peso nos animais, à semelhança do que foi previamente descrito aquando do uso de uma dose mais elevada do mesmo composto num estudo com delineamento semelhante, os quais foram interpretados como indicadores de toxicidade. Após uma semana de ambientação ao laboratório e de uma avaliação etológica e fisiológica inicial, 23 murganhos da estirpe C57BL/6 foram dispostos em três grupos experimentais, um sem tratamento, outro em que uma dose de imipramina é distribuída através da homogeneização com comida e um terceiro em que a mesma dose é dissolvida em água durante um período de quatro semanas nas quais os animais foram sujeitos a uma bateria de testes. Findo o período de tratamento seguiu-se uma avaliação fisiológica e etológica final, seguida da qual os animais foram sacrificados de acordo com as normas europeias, legislação portuguesa e boas práticas estabelecidas pela Sociedade Portuguesa de Ciência em Animais de Laboratório. Para responder à primeira questão, os animais foram submetidos aos testes de consumo e preferência de sacarose, de natação forçada de Porsolt, de suspensão pela cauda (depressão), da arena circular elevada e da caixa preta-e-branca (ansiedade). A avaliação da variação do peso, locomoção em arena aberta e da nova residência foram indicadores utilizados para responder à segunda questão. Os resultados obtidos sugerem uma resposta positiva a ambas as questões. Primeiro, o tratamento com imipramina resultou na redução da duração dos períodos de flutuação e imobilidade, dois parâmetros característicos de comportamentos de desespero e do tipo depressivo, em conjunto com o incremento no tempo que os animais despenderam nas áreas expostas da arena circular elevada e da caixa branca-e-preta, denotando também um efeito ansiolítico. Segundo, os dados comportamentais obtidos demonstram um efeito mais pronunciado deste antidepressivo quando administrado através da água. Sumariamente, os dados obtidos sugerem que o tratamento com uma baixa dose de imipramina quer através da comida, quer da água seja eficaz como método de administração farmacológico e como tratamento antidepressivo/ansiolítico. Contudo, mostram também uma alteração em parâmetros fisiológicos e comportamentais como o peso, locomoção geral e consumo de líquidos que podem influir negativamente e ser responsáveis por artefactos em avaliações etológicas realizadas em estudos pré-clínicos que utilizem imipramina como antidepressivo-padrão. A conveniência e validade do recurso ao tratamento crónico com imipramina como antidepressivopadrão em estudos pré-clínicos de depressão, ainda que em doses reduzidas são então questionadas. Trabalhos futuros podem expandir estes resultados a uma análise bioquímica e morfológica sobre acção nos tecidos (actualmente em curso) e ter como objectivos descobrir qual a razão para uma maior eficácia do tratamento quando administrado através da água ou se o efeito antidepressivo que se verifica no teste de natação forçada se deve à uma inibição de memória como sugerido por alguns autores.
Description: Tese de mestrado. Biologia (Biologia Humana e Ambiente), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2011
URI: http://hdl.handle.net/10451/3508
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