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Título: The mouse C-type lectin DC-SIGN/CD209a is a marker for monocyte derived DCs and reveals a new pathway of DC differentiation upon bacterial stimulation
Autor: Matos, Inês Grazina de, 1980-
Orientador: Steinman, Ralph M., 1943-2011
Graça, Luís, 1971-
Palavras-chave: Teses de doutoramento - 2011
Data de Defesa: 2011
Resumo: Dendritic cells (DCs), critical antigen-presenting cells for immune control, normally derive from bone marrow precursors distinct from monocytes. It is not yet established if the large reservoir of monocytes can develop into cells with critical features of DCs in vivo. We now show that fully differentiated monocyte-derived DCs (Mo-DCs) can develop in mice and are marked by the C-type lectin DC-SIGN/CD209a. Here, we report that Mo-DCs are recruited from blood monocytes into lymph nodes by lipopolysaccharide (LPS) and live or dead gram-negative bacteria. These Mo-DCs mobilization requires TLR4 and its CD14 coreceptor via a Trif dependent signaling pathway. When tested for antigen-presenting function, Mo-DCs are as active as conventional DCs, including crosspresentation of antigens of proteins or live gram-negative bacteria on MHC I. Fully differentiated Mo-DCs acquire DC morphology and localize to T cell areas via the adhesion molecule L-selectin and the chemokine CCR7. Thus the large reservoir of blood monocyte can become the dominant presenting cell in response to select microbes, acquire the expression of DC-SIGN and other critical features of DCs.
As células dendríticas (DCs) desempenham um papel fundamental na regulação da resposta imunitária pela sua eficiência na apresentação de antigénios. Sabe-se que as células dendriticas derivam de precursores da medula óssea, mas o seu potencial para se desenvolverem directamente a partir de monócitos em circulação no sangue nunca foi devidamente demonstrado in vivo. Neste estudo provamos que a diferenciação de DCs pode ocorrer a partir de monócitos (Mo-DC, de “monocyte-derived DCs”) no murganho. Estas Mo- DCs caracterizam-se pela expressão de CD209a, também designada como DCSIGN, uma proteína da família das lectinas do tipo C. Células que expressam esta proteína são encontradas nos nódulos linfáticos após a injecção de lipossacarídeo (LPS) purificado ou de bactérias gram-negativas. Mostrámos ainda que a mobilização destas Mo-DCs requer a presença dos receptores TLR4 e CD14 e da proteína intracelular Trif. As células Mo-DCs descritas neste trabalho apresentam uma morfologia típica de DCs e localizam-se nos nódulos linfáticos na área das células T. Esta localização está de acordo com sua função na apresentação de antigénios, que inclui a apresentação cruzada de antigénios associados a moléculas de MHC classe I. Foi ainda demonstrado que a mobilização das células Mo-DCs in vivo depende da expressão da molécula de adesão L-selectina e da quimoquina CCR7. Em resumo, este trabalho mostra pela primeira vez que monócitos presentes no sangue se podem diferenciar em células dendríticas. Este processo de diferenciação ocorre em resposta à presença de LPS, um componente da parede celular de bactérias Gram-negativas, e involve a aquisição de diversas características tipicamente associadas a DCs. Esta nova sub-polulação de DCs é também caracterizada pela expressão da proteína CD209a.
Descrição: Tese de doutoramento, Ciências Biomédicas (Ciências Biopatalógicas), Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2011
URI: http://hdl.handle.net/10451/4786
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