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Title: Caracterização molecular e funcional de variantes genéticas em factores de transcrição da tiróide em formas familiares de cancro da tiróide
Authors: Silva, Joana Gomes da, 1989-
Advisor: Cavaco, Branca
Paulo, Octávio, 1963-
Keywords: Biologia molecular
Cancro
Tiróide
Trancrição genética
Teses de mestrado - 2011
Issue Date: 2011
Abstract: As formas familiares de carcinomas não-medulares da tiróide (Familial Nonmedullary Thyroid Carcinomas – FNMTC) representam cerca de 5% de todos os casos de cancro da tiróide. Estudos de linkage, que abrangeram todo o genoma, em famílias com FNMTC, permitiram o mapeamento de 7 regiões cromossómicas de susceptibilidade, não tendo ainda sido identificados os genes responsáveis. Genes que codificam factores de transcrição, envolvidos na diferenciação celular durante a embriogénese, quando desregulados podem contribuir para a tumorigénese. Os factores de transcrição NKX2-1, FOXE1, HHEX e PAX8 desempenham um papel crítico na morfogénese da tiróide e na manutenção da diferenciação da tiróide. Estudos de associação demonstraram correlações entre polimorfismos dos genes NKX2-1 e FOXE1 e o risco para o cancro da tiróide esporádico. Recentemente, foi identificada uma mutação germinal no gene NKX2-1, em duas famílias com FNMTC, constituindo a primeira evidência do envolvimento deste gene no cancro da tiróide familiar. Este projecto teve como objectivo o estudo do envolvimento dos factores de transcrição da tiróide em FNMTC. Procedeu-se à pesquisa de variantes genéticas nos genes NKX2-1, FOXE1, HHEX e PAX8, através da sequenciação do DNA constitucional dos probandos de 60 famílias com FNMTC. Nesta série, foram identificadas 15 variantes nos genes FOXE1, HHEX e PAX8. Duas destas variantes, identificadas nos genes FOXE1 (c.743C>G, p.A248G) e HHEX (c.361G>A, p.G121S), não foram descritas na literatura ou em bases de dados de variantes genéticas. Estas variantes segregavam com a doença nas famílias e afectavam resíduos de aminoácidos conservados na evolução, sugerindo que seriam patogénicas. Estudos in vitro demonstraram que a variante p.A248G do gene FOXE1 promovia a proliferação e a migração celular, em clones de células PCCL3. Estudos in silico da variante p.G121S do gene HHEX previram a abolição do donor splice site, que poderá alterar o mecanismo de splicing. Neste estudo, foram identificadas duas variantes genéticas possivelmente patogénicas nos genes FOXE1 e HHEX, que poderão constituir a primeira evidência do envolvimento destes factores de transcrição na susceptibilidade para o cancro da tiróide familiar.
The familial forms of nonmedullary thyroid carcinomas (FNMTC) represent about 5% of all cases of thyroid cancer. Genome-wide linkage analyses in families with FNMTC have already mapped 7 chromosomal regions of susceptibility, although the causative genes have not yet been identified. Genes encoding transcription factors involved in cell differentiation during embryogenesis, when deregulated, can contribute to tumorigenesis. The transcription factors NKX2-1, FOXE1, HHEX and PAX8 have a critical role in thyroid morphogenesis and in maintenance of the thyroid differentiation. Association studies have shown a correlation between NKX2-1 and FOXE1 polymorphisms and the risk to develop sporadic thyroid cancer. Recently, a germline mutation in the NKX2-1 gene was identified in two families with FNMTC, representing the first evidence for the involvement of this gene in the susceptibility to familial thyroid cancer. The aim of this project was to study the involvement of thyroid specific transcription factors in FNMTC. We searched for molecular changes, in genes that encode the transcription factors NKX2-1, FOXE1, HHEX and PAX8, in 60 probands from Portuguese families with FNMTC. We identified 15 variants in the FOXE1, HHEX and PAX8 genes. Two of these variants, identified in FOXE1 (c.743C>G, p.A248G) and HHEX (c.361G>A, p.G121S), were not described in the literature or in genetic variants databases. These variants segregated with disease in the families and involved amino acid residues conserved in evolution, suggesting that they were pathogenic. Functional in vitro assays showed that the variant p.A248G in the FOXE1 gene was able to promote cellular proliferation and migration, in PCCL3 clones. In silico studies of variant p.G121S in the HHEX gene predicted the abolition of a donor splice site, which may affect the mechanism of splicing. In this project, two possibly pathogenic variants were identified in the FOXE1 and HHEX genes, which may represent the first evidence of the involvement of these transcription factors in the susceptibility to familial thyroid cancer.
Description: Tese de mestrado. Biologia (Biologia Humana e Ambiente). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2011
URI: http://hdl.handle.net/10451/5082
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