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Título: Investigação da síntese de agentes antidiabéticos derivados de C-Glicosilflavonóides
Autor: Jesus, Ana Rita Xavier de
Orientador: Rauter, Amélia Pilar, 1950-
Palavras-chave: C-glicosilflavonóides
Isoflavonas
Agentes antidiabéticos
Rearranjo de tipo Fries
C-glicosilação
Teses de mestrado - 2010
Issue Date: 2010
Resumo: Este trabalho teve como objectivo a síntese do composto 8-β-C-glucosilgenisteína (8-β-C-glucosil-4‟,5,7-tri-hidroxi-isoflavona), o componente maioritário da planta medicinal Genista tenera, endémica da Ilha da Madeira. O extracto desta planta possui propriedades antidiabéticas, o que justifica o seu uso tradicional no tratamento da diabetes. Os componentes comercializados da planta foram investigados e nenhum deles, por si só, pode ser considerado responsável pela actividade exibida pela planta. Neste contexto tornou-se imperativa a síntese de 8-β-C-glucosilgenisteína. Um dos passos fulcrais da síntese da molécula-alvo consistiu na C-glucosilação de um precursor fenólico através de um rearranjo de tipo Fries, utilizando um activador e um dador de glucosilo adequados. Foram investigados os activadores BF3•Et2O, Cp2ZrCl2/AgClO4, TMSOTf e Sc(OTf)3 para os quais se escolheram os dadores de glucosilo mais apropriados, nomeadamente fluoreto de glucosilo para os três primeiros e acetato de glucosilo para o último. Analisando os resultados obtidos, verificou-se que o Sc(OTf)3 revelou ser o melhor activador, conduzindo a reacções mais limpas e com rendimentos moderados. A síntese do dador de glucosilo envolveu a perbenzilação de α-D-glucopiranósido de metilo, a desmetilação anomérica e consequente acetilação ou fluoração. O aceitador de glucosilo 2,4-dibenziloxi-6-hidroxiacetofenona foi sintetizado a partir de 2,4,6-tri-hidroxiacetofenona e foram investigadas duas vias sintéticas. A primeira consistiu na protecção selectiva de dois grupos hidroxilo com grupos etoximetilo (EOM), posterior benzilação, hidrólise dos grupos EOM e benzilação regioselectiva do grupo OH-4. A segunda via baseou-se na benzilação directa de OH-2 e OH-4, usando 2 equivalentes de BnBr/K2CO3. O passo seguinte consistiu na reacção do composto C-glucosilado com p-benziloxibenzaldeído (condensação aldólica) na presença de KOH e posterior acetilação dando origem à cetona α,β-insaturada característica das chalconas. O penúltimo passo envolveu um rearranjo oxidativo no qual o grupo benziloxifenilo migra do carbono olefínico 3 para o carbono 2 de forma a tornar possível a formação de uma isoflavona após o fecho do anel. Foram testados três métodos para o efeito utilizando TTN, DIB/TsOH ou HTIB. Por fim, uma hidrogenação catalítica utilizando Pd 10 % permitiu a remoção de todos os grupos benzilo obtendo-se o composto desejado, a 8-β-C-glucosilgenisteína.
This work aims at the synthesis of 8-β-C-glucosylgenistein (8-β-C-glucosyl-4‟,5,7-trihydroxyisoflavone), the major component of Genista tenera, a plant endemic to Madeira Island. The plant extract revealed antidiabetic properties confirming the plant traditional use as an antidiabetic agent. The commercially available plant flavonoids were investigated but none of them exhibited the antidiabetic properties of the extract. Hence, synthesis of 8-β-C-glucosylgenistein became compulsory. One of the most important steps for the synthesis of the target molecule consisted on the C-glycosylation of a phenolic precursor by a Fries-type rearrangement using a suitable activator and a glucosyl donor. The activators BF3•Et2O, Cp2ZrCl2/AgClO4, TMSOTf and Sc(OTf)3 were investigated, for which the appropriate glucosyl donors were used, namely glucosyl fluoride for the first three and glucosyl acetate for the last one. Sc(OTf)3 proved to be the best activator for C-glycosylation leading to a cleaner procedure which gives the end product in moderate yields. The glucosyl donor synthesis involved perbenzylation of methyl α-D-glucopyranoside, anomeric demethylation followed by acetylation or fluorination. The glucosyl acceptor 2,4-dibenzyloxy-6-hydroxyacetophenone was synthesized starting from 2,4,6-trihydroxyacetophenone and two synthetic pathways were investigated. The first one consisted on a selective protection of two hydroxyl groups with EOM ether groups, followed by benzylation of the remaining hydroxyl group, hydrolysis of the EOM groups and regioselective benzylation of OH-4. In the second pathway a direct benzylation of OH- 2 and OH-4 with the system BnBr/K2CO3 (2 equivalents) succeeded to give the desired compound in good yield. The next step consisted on reaction of the C-glucosylated product with p-benzyloxybenzaldehyde (aldol condensation) in the presence of KOH, followed by acetylation to give the α,β-unsaturated ketone characteristic of chalcones. One of the last steps implicates an oxidative rearrangement in which a benzyloxyphenyl group migrates from the olefinic carbon 3 to carbon 2 allowing the formation of an isoflavone after a ring-closure reaction. For the purpose three methods were investigated using TTN, DIB/TsOH or HTIB. Finally, catalytic hydrogenation with Pd/C removed all benzyl groups to give the target molecule 8-β-C-glucosylgenistein.
Descrição: Tese de mestrado, Química (Química, Saúde e Nutrição), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2010
URI: http://hdl.handle.net/10451/5219
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