Universidade de Lisboa Repositório da Universidade de Lisboa

Repositório da Universidade de Lisboa >
Faculdade de Medicina (FM) >
FM - Teses de Doutoramento >

Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10451/5437

Título: O papel das interações CD70-CD27 na diferenciação e ativação de células T γδ
Outros títulos: the role of CD70-CD27 interactions in γg T cell differentiation and activation
Autor: Barros, Ana de, 1983-
Orientador: Santos, Bruno Silva, 1973-
Palavras-chave: Alergia e imunologia
Antígénios CD27
Antígénios CD28
Linfócitos T
Antígénios de diferenciação de linfócitos T
Teses de doutoramento - 2012
Issue Date: 2011
Resumo: Lymphocytes arose 450 million years ago in evolution as part of the immune system of jawed vertebrates. yδ T cells have been conserved as a unique lineage that displays characteristics of both innate and adaptive immunity. Importantly, yδ T cells have been shown to play important, non-redundant roles in immune responses to infection and tumors, on one hand; and in the development of autoimmune diseases, on the other. In this thesis we have examined the role of costimulatory molecules in the differentiation, activation and function of yδ T cells. We focused on the tumor necrosis factor (receptor) superfamily members CD70 and CD27, previously shown to play critical roles in αδ T cell priming and differentiation. We observed that expression of CD27 correlates with two functionally distinct yδ T cell subsets in mice: interferon-y production is assigned to the CD27+ subset which contains most of the yδ T cells in the spleen, lymph nodes, lungs and other tissues; whereas interleukin-17 production to the CD27⁺- subset. These cellular functions are programmed during thymic development, when CD27 functions as a regulator of the differentiation of yδ T cells, at least in part by inducing expression of the lymphotoxin-beta receptor and genes associated with the interferon-y production pathway. Parallel to mice, CD27 is expressed by the majority of Vy9Vδ2 human peripheral blood yδ T lymphocytes. We thus examined its functional role and found that CD27 is required for the activation of yδ T cells that produce large amounts of interferon-y in early stages of immune responses. Our data demonstrated that CD70-CD27 signals amplify the functional response of Vy9Vδ2 T cells to TCR activation by phosphoantigens, thus establishing CD27 as a key costimulatory receptor for human yδ T cells, particularly through effects on cell survival and proliferation. In addition to CD27, we have also investigated the role of the prototypic coreceptor of the immunoglobulin superfamily, CD28, and showed that it provides distinct, non-redundant signals that, complementary to CD27, play critical roles in yδ T cell activation. XI Furthermore, we observed that Vy9Vδ2 T cells upregulated different costimulatory ligands, namely CD27 and CD28 ligands (i.e. CD70 and CD80/ CD86), when activated with phosphoantigens or with soluble extracts from Plasmodium falciparum cultures. Given the established role of Vy9Vδ2 T cells as antigen-presenting cells to their yδ T cell counterparts, we examined the impact of costimulation blockade in this process, and identified CD70 and CD80/CD86 as key determinants of the cross-talk between Vy9Vδ2 and αβ T cells. Collectively, our findings elucidate the role of costimulation in yδ T cell development, activation and function, and emphasize the importance of modulating and manipulating these cells for the development of new therapeutic interventions in infection, cancer or autoimmunity.
Os linfócitos surgiram há cerca de 450 milhões de anos, como parte do sistema imunitário dos vertebrados com mandíbula. De entre os linfócitos, as células T yδ foram conservadas como uma linhagem distinta, exibindo características tanto de imunidade inata como adaptativa. As células T yδ desempenham funcões importantes e não redundantes; por um lado, nas respostas imunitárias a infecções e tumores; e por outro, no desenvolvimento de doenças autoimunes. Nesta tese, examinámos o papel de moléculas costimulatórias na diferenciação, ativação e função das células T yδ, com um foco particular no membro da superfamilia do factor de necrose tumoral, CD70, e o seu receptor único, CD27 Observámos que a expressão de CD27 em murganho é correlacionável com duas subpopulações funcionalmente distintas de células T yδ : as células que expressam CD27 (CD27+) existem em maior quantidade em orgãos como o baço, nódulos linfáticos e pulmões, e são responsáveis pela produção de interferão-y; ao passo que as células que não expressam CD27 (CD27-) produzem interleucina-17. Estas funções celulares são programadas durante o seu desenvolvimento no timo, altura em que o receptor CD27 atua como um regulador da diferenciação das células T yδ em parte devido à indução da expressão do receptor da linfotoxina-β e de genes relacionados com a produção de interferão-y.Tal como em murganho, o receptor CD27 é expresso pela maioria dos linfócitos T yδ do sangue humano periférico, os quais expressam maioritariamente um receptor de células T (TCR) composto por Vy9Vδ2. Examinámos a função do coreceptor CD27 nestes linfócitos, tendo concluindo que este é essencial para a sua ativação, necessária para a produção de grandes quantidades de interferão-y na fase inicial das respostas imunitárias. Os nossos resultados demonstraram que os sinais resultantes da interação entre CD70-CD27, amplificam a resposta funcional das células Vy9Vδ2 dependente da activação do TCR através de fosfoantigénios, estabelecendo assim o receptor CD27 como uma molécula-chave na co-estimulação das células T yδ humanas. Estabelecemos que esta função do CD27 se deve sobretudo ao seu impacto na sobrevivência e proliferação IX celulares. Para além do receptor CD27, investigámos também o papel do coreceptor protótipico da superfamilia da imunoglobulina, CD28, demonstrando que este providencía sinais distintos e não redundantes, complementares aos de CD27, para a ativação das células T yδ. Observámos também que as células T Vy9Vδ2, quando ativadas por fosfoantigénios ou extractos solúveis de culturas de Plasmodium falciparum, sobre-expressam vários ligandos co-estimulatórios, nomeadamente os ligandos de CD27 e CD28 (i.e. CD70 e CD80/CD86). Dado que as células Vy9Vδ2 podem funcionar como células apresentadoras de antigénio para células T αβ, decidimos examinar o impacto do bloqueio de moléculas co-estimuladoras neste processo, identificando desta maneira os ligandos CD70 e CD80/CD86 como determinantes nas interações entre células Vy9Vδ2 e células T αβ. Coletivamente, os resultados apresentados nesta tese estabelecem o papel crítico da co-estimulação na diferenciação, ativação e função das células T yδ, fornecendo novas ferramentas para a sua manipulação em novas intervenções terapêuticas em infecções, cancro ou doenças autoimunes.
Descrição: Tese de doutoramento, Ciências Biomédicas (Imunologia), Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2012
URI: http://hdl.handle.net/10451/5437
Appears in Collections:FM - Teses de Doutoramento

Files in This Item:

File Description SizeFormat
ulsd062069_td_apendice_5.pdf1,09 MBAdobe PDFView/Open
Restrict Access. You can request a copy!
ulsd062069_td_apendice_4.pdf1,43 MBAdobe PDFView/Open
Restrict Access. You can request a copy!
ulsd062069_td_apendice_3.pdf495,32 kBAdobe PDFView/Open
Restrict Access. You can request a copy!
ulsd062069_td_apendice_2.pdf583,44 kBAdobe PDFView/Open
Restrict Access. You can request a copy!
ulsd062069_td_apendice_1.pdf343,22 kBAdobe PDFView/Open
Restrict Access. You can request a copy!
ulsd062069_td_tese.pdf4,1 MBAdobe PDFView/Open
Restrict Access. You can request a copy!
ulsd062069_td_resumos.pdf78,78 kBAdobe PDFView/Open
Restrict Access. You can request a copy!
ulsd062069_td_indice.pdf81,99 kBAdobe PDFView/Open
Restrict Access. You can request a copy!
ulsd062069_td_capa.pdf177,13 kBAdobe PDFView/Open
Restrict Access. You can request a copy!
Statistics
FacebookTwitterDeliciousLinkedInDiggGoogle BookmarksMySpaceOrkut
Formato BibTex mendeley Endnote Logotipo do DeGóis 

Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.

 

  © Universidade de Lisboa / SIBUL
Alameda da Universidade | Cidade Universitária | 1649-004 Lisboa | Portugal
Tel. +351 217967624 | Fax +351 217933624 | repositorio@reitoria.ul.pt - Feedback - Statistics
DeGóis
Promotores do RCAAP   Financiadores do RCAAP

Fundação para a Ciência e a Tecnologia Universidade do Minho   Governo Português Ministério da Educação e Ciência PO Sociedade do Conhecimento (POSC) Portal oficial da União Europeia