Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10451/6585
Título: Susceptibilidade genética à malária cerebral em crianças angolanas
Autor: Sambo, Maria do Rosário Teixeira de Alva Sequeira Bragança, 1959-
Orientador: Coutinho, António, 1946-
Gonçalves, Carlos Penha, 1961-
Palavras-chave: Malária
Malária cerebral
Criança
Susceptibilidade a doenças
Genética
Angola
Teses de doutoramento - 2010
Data de Defesa: 2009
Resumo: As manifestações neurológicas da infecção pelo Plasmodium falciparum, que culminam com o coma não despertável, configuram a síndroma de malária cerebral. Esta é uma das síndromas mais graves de malária severa que contribui, em larga escala, para a elevada mortalidade da malária em crianças da África subsaariana. A identificação de variantes genéticas do hospedeiro que influenciam a evolução clínica da malária severa e que determinam a fisiopatologia da malária cerebral é um dos desafios que persistem na investigação de factores genéticos da malária. Esta tese teve como principal objectivo investigar variantes genéticas que, de um modo específico, permitissem diferenciar factores de risco de malária cerebral de factores de risco de malária severa não cerebral. Foi desenhado um estudo de associação de casos-controlos, tendo-se analisado dezassete genes previamente correlacionados com a malária severa em 749 crianças angolanas. O estudo compara 130 casos de malária cerebral com 158 controlos de malária severa não cerebral, para detectar factores de risco específicos de malária cerebral. Para confirmar a exclusividade de eventuais factores de risco específicos de malária cerebral, os casos foram igualmente comparados a outros dois grupos controlo: 1) malária não complicada (142 doentes) e 2) crianças assintomáticas não infectadas (319 crianças).
No gene Transforming growth factor, beta 2 (TGFB2) foi identificado um haplótipo que, apenas no contexto da malária severa, aumenta o risco de progressão para a malária cerebral, permitindo distinguir os doentes com malária cerebral dos doentes com malária severa não cerebral. No gene Heme oxygenase 1 (HMOX1) foram identificados haplótipos que influenciam a evolução clínica da malária severa, quer conferindo susceptibilidade à malária cerebral, quer diminuindo o risco de malária cerebral e de outras formas de malária severa. Todavia, exclusivamente nos doentes com malária cerebral, a configuração genotípica do haplótipo protector do gene HMOX1 diminui os níveis plasmáticos do heme livre e concomitantemente promove o aumento da expressão do gene HMOX1. Os resultados deste estudo sugerem que o gene TGFB2 é um novo gene candidato para futuros estudos de associação à malária severa e especialmente à malária cerebral. O papel regulador evidenciado por variantes genéticas do HMOX1 no metabolismo do heme nos doentes com malária cerebral, associado ao aumento de expressão génica do HMOX1, poderá proporcionar elementos adicionais para a patogénese da malária cerebral. Esta tese realiza um escrutínio de genes que foram associados à malária severa para determinar o seu papel na evolução deste conjunto de síndromas, tendo concluído que apesar de parte dos genes associados à malária terem efeitos em múltiplos níveis na evolução clínica da doença, variantes dos genes TGFB2 e HMOX1 parecem afectar especificamente o risco de desenvolver malária cerebral.The neurological manifestations of Plasmodium falciparum infection, which culminate with an unarousable coma, constitute the cerebral malaria syndrome. This is one of the most life-threatening syndromes of severe malaria and largely contributes to the high mortality from malaria in sub-Saharan African children. In the investigation of severe malaria genetic risk factors, the challenge persists to identify specific genetic variants that could influence the clinical course of severe malaria and determine the physiopathology of cerebral malaria. The main objective of this thesis focused on the detection of genetic variants that specifically differentiate cerebral malaria risk factors from those related to severe non-cerebral malaria. A case-control study was performed in 749 angolan children to investigate seventeen candidate genes previously associated with severe malaria. The study compares 130 cerebral malaria cases to 158 severe non-cerebral malaria controls. To confirm the pathogenesis specificity of the cerebral malaria risk factors, cerebral malaria cases were also compared to other two control groups: 1) uncomplicated malaria (142 patients) and 2) asymptomatic uninfected children (319 individuals). One haplotype in the Transforming growth factor, beta 2 (TGFB2) gene showed to increase specifically the risk of progression to cerebral malaria and in the context of the severe disease was over-represented in cerebral malaria patients as compared to patients with severe non-cerebral malaria. This study also identified Heme oxygenase 1 (HMOX1) gene haplotypes conferring either increased risk of cerebral malaria or decreased risk of developing different forms of severe malaria. Strikingly, the genetic configuration of the HMOX1 gene protective haplotype decreased plasma levels of free heme, only in patients with cerebral malaria and concomitantly promoted the increase of HMOX1 gene expression. The results of this study suggest that the TGFB2 gene is a novel candidate gene for future severe malaria genetic association studies, particularly cerebral malaria. The regulatory role evidenced by genetic variants of the HMOX1 gene in the plasma free-heme metabolism, and in the gene expression of the HMOX1 gene of cerebral malaria patients, may provide additional clues for the cerebral malaria pathogenesis. This thesis scrutinized a set of genes that were associated with severe malaria to determine their role in the evolution of the severe disease. It was found out that, though some of the genes associated with malaria had effects at multiple levels in the clinical course of the disease, variations in the TGFB2 and HMOX1 genes seem to affect specifically the risk of progressing to cerebral malaria.
Descrição: Tese de doutoramento, Medicina (Genética), Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2010
URI: http://hdl.handle.net/10451/6585
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