Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10451/8628
Título: Estudos clínicos e neurofisiológicos para a compreensão e a reabilitação da fraqueza e da fadiga respiratórias na esclerose lateral amiotrófica
Autor: Pinto, Susana Cristina da Costa, 1975-
Orientador: Carvalho, Mamede, 1958-
Palavras-chave: Teses de doutoramento - 2013
Amyotrophic Lateral Sclerosis
Frontotemporal Dementia
Respiratory Muscles
Phrenic Nerve
Physical and Rehabilitation Medicine
Data de Defesa: 2013
Resumo: A ELA é uma doença neurodegenerativa, rapidamente progressiva, tradicionalmente descrita como envolvendo somente o sistema motor. A disfunção dos primeiro e segundo neurónios motores é responsável pelo envolvimento clínico dos músculos medulares, bulbares e respiratórios. Contudo, alterações sensitivas, autonómicas e extra-motoras podem ser objectiváveis por estudos neurofisiológicos, imagiológicos e neuropatológicos, especialmente nas fases tardias da doença. A observação clínica de um continuum entre a ELA e a demência fronto-temporal (FTD) é realçada pela recente identificação da elevada repetição da sequência “GGGGCC” no gene C9ORF72, presente em doentes com SALS e FALS/FTD. De facto, a última década foi particularmente frutífera para a ELA, dado o desenvolvimento de várias áreas, melhorando o nosso conhecimento sobre a etiopatogénese, a fisiopatologia e o diagnóstico neurofisiológico da ELA. Todavia, e apesar dos avanços verificados, não há qualquer tratamento capaz de interromper o processo degenerativo. As complicações respiratórias em doentes com ELA em Insuficiência Respiratória (IR) são a principal causa de morte destes doentes, consequência da fadiga e fraqueza dos músculos respiratórios. Em casos pouco frequentes, a IR pode ser a forma de apresentação da ELA. A avaliação da função respiratória é essencial para a monitorização da progressão da doença e na determinação da necessidade de adaptação de ventilação não-invasiva (VNI), terapêutica não farmacológica que aumenta a sobrevida e a qualidade de vida destes doentes. Contudo, quando existe envolvimento bulbar, os testes respiratórios são frequentemente pouco precisos pela fraqueza orofacial presente. Vários factores mostraram ser preditivos de sobrevida na ELA, em particular aqueles que avaliam a função respiratória. Nesta doença, o envolvimento diafragmático e a capacidade dos outros músculos respiratórios manterem a função respiratória na presença de fraqueza e fadiga diafragmáticas não são bem conhecidos. Desta forma, a possibilidade de estudar músculos individuais ou grupos musculares, possibilitada pela neurofisiologia, é fundamental para o conhecimento da dinâmica ventilatória na ELA. De igual forma, apesar do exercício na ELA ter sido pouco estudado e haver resultados controversos, é particularmente tentador estudar o potencial benefício do exercício respiratório nas fases iniciais da doença. Estes temas foram investigados na presente Tese. No primeiro capítulo desta Tese descreve-se o presente conhecimento e os principais avanços científicos na ELA, enquanto que no segundo faz-se uma revisão do sistema respiratório e do seu envolvimento na ELA. Os resultados dos estudos neurofisiológicos realizados são apresentados no terceiro capítulo enquanto que no quarto capítulo apresentamos os resultados do nosso protocolo de exercício respiratório na ELA. Na presente tese vários trabalhos avaliaram as respostas motoras diafragmáticas por estimulação eléctrica do nervo frénico em grandes grupos populacionais de doentes com ELA. Foi evidenciado que esta técnica não-volicional é simples e bem tolerada, fácil de realizar e com resultados consistentes, quando realizada por neurofisiologistas experientes. Existe notável semelhança das respostas entre ambos os lados, provavelmente relacionada como a disposição medial do núcleo do nervo frénico na medula espinhal. O seu envolvimento associa-se à perda de unidades motoras de outros músculos axiais, de acordo com a impressão clínica de mau prognóstico dos doentes que iniciam a doença por marcada parésia axial. Demonstrámos, igualmente, que a eventual compensação da fraqueza diafragmática por parte de músculos intercostais externos e músculos inspiratórios acessórios, nomeadamente o esternocleidomastoideu (SCM), e, inclusivamente, os músculos para-espinhais, é transitória, dado existir um envolvimento concomitante dos mesmos. Demonstrámos que a SNIP (mais dependente da amplitude de resposta do nervo frénico) e MIP (mais dependente da amplitude da resposta do SCM) podem dar informação complementar quanto à força muscular de diferentes músculos inspiratórios, sendo preferível a utilização da pressão durante a inspiratória nasal forçada (SNIP) em doentes com parésia oro-facial. Relativamente aos parâmetros respiratórios geralmente avaliados em doentes com ELA, verificámos que estes têm baixo valor preditivo positivo (VPP) para a presença de hipercapnia, mas com sensibilidade, especificidade e valor preditivo negativo (VPN) elevados. A amplitude da resposta motora do nervo frénico, para valores de corte de 0.4mV, foi o único parâmetro que mostrou VPP/ VPN satisfatório para a hipoventilação, para ambos os grupos de doentes com forma de início medular e bulbar. A amplitude da resposta motora do nervo frénico mostrou ser um factor independente preditivo negativo de sobrevida para ambas as populações, sendo que valores iguais ou inferiores a 0.4 mV aumentaram o risco de morte 1.657 vezes quando comparativamente com aqueles acima de 0.4 mV. A variação da amplitude de resposta do nervo frénico pode detectar a perda de UM no diafragma em curtos períodos de seguimento (de cerca de 5 meses), correlacionando-se com o decaimento, também significativo, de outros testes respiratórios, nomeadamente da capacidade vital forçada (CVF) e da SNIP. Concluímos que a amplitude de resposta do nervo frénico é um bom biomarcador para a identificação precoce do envolvimento respiratório na ELA, sendo preditivo de hipoventilação e de sobrevida, e sendo adequado para o seguimento do progressivo agravamento respiratório nestes doentes. Consequentemente, sugerimos que seja incluído na avaliação de rotina da função respiratória dos doentes com ELA, particularmente relevante nos doentes não colaborantes ou com envolvimento bulbar que impeça a adequada realização das provas de função respiratórias convencionais. Nos doentes com forma de início bulbar, demonstrámos, igualmente, não haver evidência que a fraqueza diafragmática seja mais precoce que nos com forma de início medular. Os nossos resultados são relevantes para a determinação da altura ideal de início da VNI, com potencial impacto no prolongamento da sobrevida. Quanto aos nossos resultados do protocolo de exercício respiratório em doentes com ELA nas fases iniciais da doença e sem envolvimento respiratório, há uma clara indicação que o protocolo que estabelecemos não tem riscos, havendo benefícios clínicos como demonstrado pelas melhoria em alguns parâmetros e, sobretudo, pelo provável aumento da sobrevida. Desta forma, sugerimos a realização de um ensaio alargado, multicêntrico, duplamente cego e controlado contra placebo está particularmente indicada. Da clarificação dos pontos referidos surgem novas interrogações que serão certamente objecto de estudo em trabalhos futuros.
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ELA) is a rapidly progressive neurodegenerative disease, traditionally described as involving the motor system. Upper and lower motor neuron dysfunction is responsible for the clinical involvement of spinal, bulbar and respiratory muscles. Sensory, autonomic and extra-motor cortical involvement can also be detected, especially at late stages of the disease, as confirmed by neurophysiological, imaging and neuropathological studies. The clinical observation of a continuum between ELA and fronto-temporal dementia (FTD) was enlightened by the recent identification of the highly repeated sequence “GGGGCC” in the C9ORF72 gene, present in patients with sporadic and familiar ELA/FTD. In fact, last decade has been particularly fruitful to ELA, as new insights have been made in several different fields, improving our knowledge of the etiopathogenesis, pathophysiology and neurophysiological diagnosis of ELA. Nevertheless, there is still no available treatment to interrupt the degeneration process. Respiratory complications account for the majority of deaths in ELA due to Respiratory Insufficiency (IR), a consequence of the weakness and fatigue of the respiratory muscles. Although usually a late event, IR can be the presenting feature. Respiratory function assessment is essential for monitoring disease progression and determining the time for non-invasive ventilation (VNI), which increases survival and quality of life in ELA. However, in bulbar-onset patients respiratory function tests are not always reliable due to orofacial weakness. Several different factors have been shown to predict survival in ELA, in particular the respiratory function. Involvement of the diaphragm in ELA and the ability of other respiratory muscles to maintain respiratory function in the presence of diaphragmatic weakness and fatigue are not really well understood. In fact, the possibility to study individual muscles or groups of muscles, as given by the neurophysiology, is critical to understand the respiratory dynamics in ELA. Although exercise in ELA is controversial and the available clinical studies are scarce, it is tempting explore the potential benefit of respiratory exercise in early stages of the disease progression. These issues were investigated in this thesis. In the first chapter of this thesis we reviewed the main advances in ELA. In the second chapter we present a overview of the respiratory system and its involvement in ELA. Chapter III describes the results of our neurophysiological studies. Chapter IV includes the results of our trial on respiratory exercise in ELA.
Descrição: Tese de doutoramento, Medicina (Medicina Física e de Reabilitação), Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2013
URI: http://hdl.handle.net/10451/8628
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