Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10451/9236
Título: Contribution of the microbiota to the severity of immuno-inflammatory diseases
Autor: Martins, Ana Catarina Vaz Carreto, 1978-
Orientador: Demengeot, Jocelyne
Sousa, Ana Espada de, 1962-
Palavras-chave: Auto-imunidade
Inflamação
Linfócitos T reguladores
Ratos
Doenças transmissíveis emergentes
Teses de mestrado - 2012
Data de Defesa: 2012
Resumo: Doenças autoimunes derivam de respostas imunitárias desreguladas, dirigidas contra o próprio corpo. Os linfócitos T que expressam o factor de transcrição Foxp3 (Treg), têm capacidade de prevenir a activação de células T convencionais em parte através da produção de TGF-beta (TGFβ), uma citocina anti-inflamatória de efeitos pleiotrópicos. Deficiência genética no gene foxp3 origina um síndrome autoimune, que envolve múltiplos órgãos de forma rápida e letal. Ratinhos portadores de células T-CD4 com alterações genéticas que danificam o processamento de TGFβ, também desenvolvem doença autoimune, em vários órgãos, mas de evolução mais lenta e com menor gravidade. Estudos anteriores evidenciaram factores ambientais específicos como modeladores da progressão de doenças autoimunes geneticamente definidas. O presente trabalho visou testar o papel que os organismos gastrointestinais e a composição da comida terão no aparecimento, gravidade e progressão da doença autoimune em ratinhos scurfy (deficientes para o genefoxp3) e em ratinhos CD4-dnTGFbRII, (portadores de células T-CD4 com deficiência no Receptor-II do TGF-b). Este estudo incidiu sobre análise de tecidos linfóides por citometria de fluxo, quantificação de níveis séricos de imunoglobulinas por ELISA e análise histológica. A análise de ratinhos scurfy criados em condições Específicas e Livres de Patogénicos (SPF) confirmou morte precoce, incapacidade de aumento de peso, infiltração linfocitária em múltiplos órgãos e hiperglobulinemia de IgG1 e IgE. O fenótipo não se alterou em ratinhos alimentados com dieta sintética, excluindo alergia à comida. A colonização intestinal com Helicobater hepaticus, contribuiu para o fraco aumento de peso, sem afectar outros parâmetros. Por último, os animais criados num ambiente de completa ausência de microbiota (axénico) desenvolveram doença indistinguível dos ratinhos monitorizados nas condições SPF. A análise comparativa dos ratinhos CD4-dnTGFbRII, criados em condições SPF, axénica ou colonizados com H. hepaticus, revelaram variações no número de células T activadas e de memória, bem como na assinatura Th1 versus Th2. Em conjunto, estes resultados indicam que o ambiente modela a progressão de doenças autoimunes mais ligeiras mas não a das mais severas.
Autoimmune diseases result from deregulated immune esponses targeted at the body component. T cells expressing the Foxp3 transcription factor (Treg) prevent conventional T cell activation in part by secreting TGF-beta (TGFβ), an anti-inflammatory cytokine of pleiotropic effects. Genetic deficiency for the Foxp3 gene leads to a multi-organ autoimmune syndrome, rapidly lethal. Mice bearing CD4 T cells genetically impaired for the processing of TGFβ also develop a multi-organ autoimmune disease, however of later onset and lower severity. Previous studies evidenced that specific environmental factors modulate the progression of genetically defined autoimmune diseases. The present work aimed at testing the role of gastrointestinal microorganisms and food composition on the onset, severity and progression of disease in scurfy mice, fully deficient for the Foxp3 gene and in CD4-dnTGFβRII mice, bearing CD4 T cells deficient for the Receptor-II of TGFβ. Animals were analysed macroscopically, by flow cytometry analysis of lymphoid tissues, by ELISA to define serum Immunoglobulin titres and by histology of affected tissues. Analysis of scurfy mice raised in Specific Pathogen Free (SPF) conditions confirmed a short life span, severe body weight gain impairment, multi-organ lymphocytic infiltration and hyperglobulinemia, notably of IgG1 and IgE. The phenotype was not altered in mice fed with synthetic diet excluding food allergy. Colonization with gut microbiota containing Helicobacter hepaticus worsened the lack of body mass growth without affecting other parameters. Finally, animals raised in complete absence of microbiota (Germ-free) developed a disease undistinguishable from that monitored in SPF conditions. Comparative analysis of CD4-dnTGFβRII mice raised in SPF or Germ-free conditions or else colonized with a flora containing H. hepaticus revealed variations in the number of activated and memory T cells as well as in the Th1 versus Th2 signature. Together, these results indicate that the microbiota modulates the progression of milder but not severe autoimmune disease.
Descrição: Tese de mestrado, Doenças Infecciosas Emergentes, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2012
URI: http://hdl.handle.net/10451/9236
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