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Título: Characterization and functional analysis of biomarkers in endocrine resistance of breast cancer treatment
Autor: Alves, Carla Maria Lourenço, 1985-
Orientador: Telhada, Maria Margarida Blasques, 1951-
Ditzel, Henrik
Elias, Daniel
Palavras-chave: Cancro da mama
Biomarcadores
Terapia hormonal
Proliferação de células
Teses de mestrado - 2013
Data de Defesa: 2013
Resumo: Estrogen receptor positive (ER+) breast cancer accounts for over 80% of breast tumors and these patients are eligible for endocrine therapy. Despite the efficacy of endocrine treatment many breast cancer patients experience recurrence or disease progression as a result of de novo or acquired resistance. Fulvestrant is a relatively recent anti-estrogen drug used in the treatment of advanced ER+ breast cancer, however resistance to this drug also occur in breast cancer patients. The mechanisms of resistance to fulvestrant, as to all forms of endocrine therapy, remain not fully elucidated and likely involve many molecular pathways. By understanding these pathways it should be possible to identify more specific biomarkers that predict response to endocrine therapy and develop new effective therapeutic strategies targeting different mechanisms to improve patient outcome. In this thesis, the role of selected proteins in the molecular mechanism of fulvestrant resistance was evaluated. Using gene array a panel of genes differentially expressed in fulvestrant-resistant vs. parental fulvestrant-sensitive breast cancer cell lines was identified and the role of selected genes on the resistant phenotype was assessed. Initially, the altered expression of the candidate genes and proteins in fulvestrant-resistant cell lines was verified. Knock down experiments using small interfering RNA were performed to evaluate whether reduction of the otherwise over-expression of the genes affected the resistant phenotype. Knock down of CDK6 and SNAI2 in fulvestrant-resistant cells led to decreased proliferation and increased cell death in the presence of fulvestrant. In contrast, no alteration in the proliferation and death was observed in the absence of fulvestrant. These genes may play an important role in the mechanisms of fulvestrant resistance and the evaluation of the expression of these proteins in metastatic breast cancer tissue from patients treated with fulvestrant is underway to assess the prognostic/predictive potential of the genes in clinical setting.
O cancro da mama positivo para o receptor de estrogénio (RE+) corresponde a 80% dos casos de cancro da mama sendo estes doentes elegíveis para terapêutica hormonal. Apesar da eficácia da hormonoterapia a recidiva ou progressão da doença como resultado de resistência de novo ou adquirida ao tratamento é comum. O fulvestrant é um fármaco anti-estrogénio relativamente recente usado no tratamento do cancro da mama RE+ metastizado contudo já foram relatados casos clínicos de resistência a este fármaco. Os mecanismos de resistência a fulvestrant, e a todas as formas de hormonoterapia, permanecem por elucidar envolvendo diferentes vias moleculares. Um melhor conhecimento das diferentes vias poderá permitir a identificação de biomarcadores mais específicos que possam prever a resposta à hormonoterapia e o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas com mecanismos de acção diferentes para melhorar o outcome dos doentes. Nesta tese, é avaliado o papel de potenciais biomarcadores nos mecanismos de resistência a fulvestrant. Após identificação de genes expressos diferencialmente em linhas celulares resistentes e sensíveis a fulvestrant foi avaliado o papel desses genes seleccionados no fenótipo resistente. Inicialmente, foi verificada a elevada expressão dos genes e proteínas candidatos em linhas celulares resistentes comparativamente à linha celular sensível a fulvestrant. Foram realizadas experiências de knock down usando small interfering RNA (siRNA) para determinar se a diminuição da elevada expressão dos genes seleccionados afectava o fenótipo resistente. O knock down de CDK6 e SNAI2 induziu uma diminuição da proliferação e um aumento da morte nas células resistentes na presença de fulvestrant no meio de cultura mas não na ausência deste. Estes genes podem desempenhar um papel importante nos mecanismos de resistência a fulvestrant e, por isso, será avaliada a expressão destas proteínas em tumores da mama metastizados de doentes tratados com fulvestrant para determinar o potencial prognóstico/predictivo destes genes na prática clínica.
Descrição: Tese de mestrado. Biologia (Biologia Molecular e Genética). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2013
URI: http://hdl.handle.net/10451/9622
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